Parodontologie


Parodontitis und Krebs – gibt es einen Zusammenhang?

.
.

Tumorerkrankungen sind das Ergebnis einer Reihe genetischer Veränderungen, durch welche die Kontrolle des Zellwachstums und der Zellteilung sowie die DNA-Reparatur verändert werden [32]. Die Gründe für diese Genmutationen sind vielfältig. Neben einer vererbten Neigung spielen vor allem äußere Einflüsse eine wichtige Rolle. Dass Rauchen, übermäßiger Alkoholkonsum sowie starke Sonnenexposition die Kanzerogenese triggern können, ist allgemein bekannt. In jüngster Zeit mehren sich aber Hinweise darauf, dass auch eine Parodontitis maßgeblich zur Entstehung von Tumoren beitragen kann.

Chronische Infektionen fördern die Entstehung von Tumoren

Bereits im 19. Jahrhundert erkannte der Arzt und Pathologe Rudolf Virchow eine verstärkte Leukozyten-Einwanderung in die unmittelbare Umgebung von Tumoren und postulierte einen möglichen Zusammenhang zwischen chronischen Entzündungen und Krebserkrankungen. Heute gibt es eine Fülle von Hinweisen darauf, dass eine solche Assoziation besteht und Infektionen durch Mikroorganismen dabei eine wichtige Rolle spielen [12].

In Deutschland sind 4% der Krebserkrankungen auf Infektionen zurückzuführen, in Europa etwa 7%, weltweit liegt der Anteil doppelt so hoch [16]. Der Weg dahin ist immer ähnlich: Die Erreger verursachen chronische Infektionen, die vom Immunsystem nicht wirksam bekämpft werden und langfristig zur Entstehung von Tumoren führen können [34]. Viren können beispielsweise ihre Erbinformation in humane Wirtszellen einschleusen und damit auch wichtige Kontrollfunktionen im Körper stören. So können sie z.B. die Apoptose inhibieren, die normalerweise für die Zerstörung und den Abtransport kranker und entarteter Zellen verantwortlich ist. Fehlt dieses Monitoring, wachsen solche Zellen ungehindert weiter und können somit zur Tumorgenese beitragen [16].

Heute weiß man, dass verschiedene sogenannte onkogene Viren in Zusammenhang mit Krebserkrankungen stehen. Das Humane Papilloma-Virus gilt als Hauptursache für Zervixkarzinome, Infektionen mit den Hepatitis-Viren B und C sind signifikant mit Leberkrebs assoziiert und das Epstein-Barr-Virus mit der Entstehung von B-Zell-Lymphomen [16]. Allerdings werden auch bakterielle Infektionen zunehmend als wichtige Risikofaktoren für verschiedene Krebsarten angenommen [9]. So ist seit Langem bekannt, dass Helicobacter pylori neben einer Gastritis auch zu Adenokarzinomen des Magens führen kann [3]. Chlamydia-trachomatis-Infektionen hingegen gelten als Risikofaktor für Eierstock- und Gebärmutterhalskrebs [37].

Parodontitis ist eine polybakterielle Infektionserkrankung

Da auch die Parodontitis eine bakterielle Infektionskrankheit ist, stellt sich die Frage, ob es hier ebenfalls Zusammenhänge mit Krebserkrankungen gibt. Weiterer Aufschluss darüber ergibt sich bereits aus der Ätiologie der Erkrankung. Parodontitis ist eine multifaktorielle, chronische Infektionserkrankung, als deren Hauptursache die Dysbiose der subgingivalen Keimflora gilt. Während das gesunde subgingivale Mikrobiom von grampositiven, aeroben Bakterien dominiert wird, werden diese sogenannten benefiziellen Keime im Verlauf der Erkrankung von gramnegativen, anaeroben parodontopathogenen Bakterien überwuchert [5,13].

  • Abb. 1: Bakterien-Komplexe nach Socransky: Die Kolonisierung des Sulkus mit parodontopathogenen Keimen erfolgt sukzessive und individuell unterschiedlich. Etablierung und Verlauf von Parodontalerkrankungen werden dabei vor allem durch das gemeinsame Vorkommen und die Interaktion bestimmter Bakteriengruppen bestimmt. Basierend darauf werden die verschiedenen Markerkeime zu Komplexen zusammengefasst.

  • Abb. 1: Bakterien-Komplexe nach Socransky: Die Kolonisierung des Sulkus mit parodontopathogenen Keimen erfolgt sukzessive und individuell unterschiedlich. Etablierung und Verlauf von Parodontalerkrankungen werden dabei vor allem durch das gemeinsame Vorkommen und die Interaktion bestimmter Bakteriengruppen bestimmt. Basierend darauf werden die verschiedenen Markerkeime zu Komplexen zusammengefasst.
    © Hain Lifescience GmbH
Gemäß der „Komplextheorie“ wird die Zahnfleischtasche im Krankheitsverlauf durch verschiedene Bakteriengruppen (Komplexe) besiedelt, welche die Erkrankung im Zusammenspiel vorantreiben. Das Ausmaß und die Verlaufsform der Erkrankung hängen dabei maßgeblich von der Zusammensetzung und Menge der jeweils vorliegenden Bakterienspezies ab [29] (Abb. 1). Insbesondere die Bakterien des Roten Komplexes und Aggregatibacter actinomycetemcomitans weisen ein ausgeprägtes pathogenes Potenzial auf und tragen hauptverantwortlich zum Abbau des Weich- und Knochengewebes bei [6,30,31].

Für die voranschreitende Zerstörung des parodontalen Halteapparates ist aber letztlich die Reaktion des Immunsystems auf die vorliegenden Keime verantwortlich. Die auf der Oberfläche der PA-Keime exprimierten Lipopolysaccharidketten (LPS) lösen nämlich eine entzündliche Immunantwort aus, welche den Gewebeabbau über die Aktivierung von Zytokinen bewirkt [1]. Durch die systemische Dissemination der PA-Bakterien über das Blutkreislaufsystem bleibt die Infektion aber nicht auf den Mund beschränkt, sondern geht auf den gesamten Körper über. Dies wird auch durch signifikant erhöhte Leukozyten- und CRP(C-reaktives Protein)-Werte bei Parodontitis-Patienten deutlich [18] und erklärt, warum eine parodontale Erkrankung gleichzeitig das Risiko für die Entstehung vieler Allgemeinerkrankungen wie Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, rheumatoide Arthritis u.v.m. auffällig erhöht [4,27].

Studienlage zu Parodontitis und erhöhtem Krebsrisiko

Da chronische Infektionen die Entstehung von Tumoren auf verschiedenen Ebenen fördern können, liegt auch ein Zusammenhang der bakteriell induzierten Parodontitis mit Krebserkrankungen nahe und ist bereits in zahlreichen Studien beschrieben worden. So untersuchte ein US-amerikanisches Forscherteam in einer großangelegten Langzeitstudie über 18 Jahre mehr als 48.000 Patienten auf eine bestehende Assoziation von Parodontitis und Krebserkrankungen. Nach Einbeziehung relevanter Risikofaktoren (Rauchen, Ernährung) konnte ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen Parodontitis und dem Auftreten von Malignomen an Lunge, Niere, Pankreas und des blutbildenden Systems gezeigt werden [19].

Gemäß einer prospektiven Studie mit 65.869 postmenopausalen Frauen im Alter zwischen 50 und 79 Jahren erkrankten über einen Zeitraum von etwa 8 Jahren insgesamt 7.149 Teilnehmerinnen an Krebs. Das Risiko, an einem bösartigen Tumor zu erkranken, war in der Kohorte der parodontal erkrankten Frauen gegenüber Frauen ohne Parodontitis um 14% erhöht, auch nach Berücksichtigung relevanter Kofaktoren. Eine deutliche Risikoerhöhung bestand dabei vor allem für das Auftreten von Ösophagus-, Gallenblasen-, Lungenund Mammakarzinomen [24].

Insgesamt ist das Gesamtrisiko für Krebserkrankungen mit einer Risikoerhöhung um 9% pro 10 verlorene Zähne korreliert. Bezogen auf die einzelnen Krebserkrankungen verteilt sich die Risikoerhöhung wie folgt [17]:

  • Tumoren im Kopf- und Nackenbereich um 31%
  • Speiseröhrenkrebs um 14%
  • Magenkrebs um 9%
  • Bauchspeicheldrüsenkrebs um 7%
  • Darmkrebs um 4%

Eine Studie mit 7.466 Patienten weist bei Vorliegen einer Parodontalerkrankung auch für Kolorektal- und Lungenkrebs auf ein erhöhtes Risiko hin, wobei die Wahrscheinlichkeit für eine Krebserkrankung mit dem Schweregrad der Parodontitis steigt (Abb. 2) [21].

  • Abb. 2: Krebsinzidenz in Abhängigkeit vom Ausmaß der PA-Erkrankung (mod. nach [21]).
  • Abb. 2: Krebsinzidenz in Abhängigkeit vom Ausmaß der PA-Erkrankung (mod. nach [21]).
    © Hain Lifescience GmbH

Welche Rolle spielen PA-Keime bei der Entstehung von Tumoren?

  • Abb. 3: Der Einfluss oraler Bakterien auf die Pathogenese von Krebs (mod. nach [15]).

  • Abb. 3: Der Einfluss oraler Bakterien auf die Pathogenese von Krebs (mod. nach [15]).
    © Hain Lifescience GmbH
Es gibt verschiedene Mechanismen, über die parodontopathogene Bakterien zur Entstehung von Krebserkrankungen beitragen können (Abb. 3) [15]. So können z.B. kanzerogene Substanzen wie Acetaldehyd oder Nitrit, die im Rahmen des bakteriellen Stoffwechsels gebildet werden, zur Entstehung von Krebserkrankungen, vor allem im Kopf- und Halsbereich, beitragen [12].

Ganz allgemein fördert die bakterielle Infektion des Parodonts eine chronische Entzündung im gesamten Körper, die ihrerseits mit einer verstärkten Produktion von Entzündungsmediatoren einhergeht. Diese stimulieren wiederum die Bildung von Tumornekrosefaktor- α (TNF-α) und des endothelialen Wachstumsfaktors (EGF) [15]. Dazu konnte die Arbeitsgruppe um T. Hoppe zeigen, dass die zur Abwehr von bakteriellen Infektionen durch Epithelgewebe sezernierten Defensine nicht nur bakteriozid auf PA-Bakterien wirken, sondern als Strukturanalogon des EGF auch die Zellproliferation anregen und somit zur Entstehung von Tumoren beitragen [14]. TNF-α hingegen kann DNA-Schäden verursachen und onkogene Signalwege aktivieren [15]. Das Enzym Peptidyl-Arginin-Deiminase (PAD) katalysiert den Abbau von Arginin und verursacht im Tumorsuppressor-Gen p53 sowie dem Onkogen K-ras eine hohe Arginin-Mutationsrate.

Auch die Keime des Roten Komplexes Porphyromonas gingivalis (Pg), Treponema denticola (Td) und Tannerella forsythia (Tf) bilden PAD und tragen so zur Onkogenese und einer schlechten Prognose bei Patienten mit Pankreas-CA bei [33]. Pg fördert auch die Entstehung oraler Plattenzellkarzinome, indem er direkt mit den Epithelzellen interagiert und die Expression von Schlüsselmolekülen der Tumorgenese induziert [8]. Zwei Arbeitsgruppen konnten unabhängig voneinander ein bis zu doppelt so hohes Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs feststellen, wenn die Patienten mit Pg kolonisiert waren [7,20]. Auch Fusobacterium nucleatum (Fn) aus dem Orangen Komplex potenziert die Tumorbildung, indem er durch Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und inflammatorischer Zytokine eine prokanzerogene Mikroumgebung schafft und onkogene Signalwege durch die Bildung des Adhäsins FadA stimuliert. Fn spielt vor allem bei Darmkrebs eine signifikante Rolle und wird oft mit fortgeschrittener Erkrankung, Chemoresistenz, Metastasen und schlechter Prognose assoziiert [26,28].

Durch moderne molekularbiologische Verfahren ist es heute möglich, das orale Mikrobiom von Krebspatienten präzise zu analysieren. Dabei fiel studienübergreifend auf, dass einige parodontopathogene Bakterien bei Krebspatienten signifikant häufiger auftreten [7,9,10,12,20,23,28,33] (Tab. 1).

  • Tab. 1: Korrelation zwischen der Art der Krebserkrankung und dem Auftreten bestimmter parodontopathogener Bakterien.
  • Tab. 1: Korrelation zwischen der Art der Krebserkrankung und dem Auftreten bestimmter parodontopathogener Bakterien.
    © Hain Lifescience GmbH

PA-Bakterien und Krebsrisiko gleichzeitig reduzieren

Auch wenn die exakten Zusammenhänge zwischen parodontalenInfektionen und der Entstehung von Krebserkrankungen noch nicht eindeutig geklärt und weitere Studien erforderlich sind, weist die aktuelle Datenlage auf eine bestehende Assoziation beider Erkrankungen hin [24]. Die chronische Infektion mit parodontalen Markerkeimen scheint das Risiko für die Entwicklung maligner Tumore signifikant zu erhöhen. Dass eine erfolgreiche PA-Therapie durch die Entlastung des Immunsystems und den Rückgang entzündlicher Prozesse zu einer grundsätzlichen Verbesserung der Allgemeingesundheit führen kann, ist hinlänglich bekannt.

Vor dem Hintergrund dieser neuen Erkenntnisse bekommt die gezielte und nachhaltige Verminderung der parodontalen Keimbelastung nochmal einen besonderen Stellenwert. So kann durch eine erfolgreiche PA-Therapie nicht nur die parodontale Situation verbessert, sondern möglicherweise auch der Entwicklung von Krebserkrankungen entgegengewirkt werden.

Die Reduktion der parodontalen Markerkeime und damit die Eindämmung der Entzündung ist in vielen Fällen bereits durch Scaling und Wurzelglättung in einem ausreichenden Maß möglich. Beim Vorliegen gewebeinvasiver parodontopathogener Bakterien kann aber parallel dazu der unterstützende Einsatz eines systemischen Antibiotikums notwendig sein, um die verantwortlichen Bakterien nachhaltig zu reduzieren. Hierbei sollten unnötige Antibiotikatherapien vermieden und ein gezielt auf die vorhandenen Keime ausgerichteter Wirkstoff ausgewählt werden. Da die Keime aber nicht mit dem bloßen Auge erkennbar sind, ist eine mikrobiologische Untersuchung des subgingivalen Keimspektrums indiziert.

Molekularbiologische Markerkeimanalysen (z.B. micro-IDent® und micro-IDent®plus, Hain Lifescience GmbH) haben sich heute als wertvolles Hilfsmittel in der Parodontitistherapie etabliert. Sie zeigen Art und Konzentration der vorliegenden parodontopathogenen Bakterienspezies auf und ermöglichen damit eine individuell an den Patienten angepasste Behandlung. Anhand des Testergebnisses kann der Behandler sicher entscheiden, ob eine antibiotische Unterstützung der mechanischen Parodontitistherapie überhaupt notwendig und welcher Wirkstoff mikrobiologisch sinnvoll ist. So können Über- und Unterbehandlungen vermieden und die Keimbelastung in der Zahnfleischtasche gezielt und erfolgreich reduziert werden.

Fazit

Anhaltende systemische Entzündungsvorgänge gelten schon länger als Risikofaktor für die Entstehung maligner Tumoren. Als chronische Infektion steht auch die Parodontitis im Verdacht, verschiedene Krebsarten auszulösen oder zu fördern. Sollte sich die Assoziation durch weitere Studien bestätigen, könnte das die Parodontitisbehandlung in ein neues Licht rücken. Eine frühzeitige Diagnose und erfolgreiche Behandlung der oralen Infektion auf Basis einer mikrobiologischen Analyse des subgingivalen Keimspektrums könnten dann nicht nur die Mundgesundheit verbessern, sondern auch eine wichtige Rolle bei der Vermeidung und Reduktion von Karzinomen spielen.

Näheres zum Autor des Fachbeitrages: Dr. Sylke Dombrowa