Prothetik


Zur Toxikologie und Allergologie von Zahnkunststoff-Materialien

Abb. 1: Inhaltsstoffe von Komposit-Zahnmaterialien.
Abb. 1: Inhaltsstoffe von Komposit-Zahnmaterialien.

Mit wachsendem Interesse der Patienten an zahnfarbenen Füllungsmaterialien steigt auch das Interesse an Fragen nach Toxikologie und Biokompatibilität dieser Werkstoffe. Dazu stehen verschiedene Tests zur Verfügung, die nachfolgend vorgestellt und auf ihre klinische Relevanz hin beleuchtet werden. Erläutert werden auch die aktuellen Studien zu Überempfindlichkeitsreaktionen bei Kompositen, bevor das Standardverfahren zur Testung einer allergischen Reaktion gegenüber Zahnmaterialien, der Epikutantest, näher dargestellt wird. Das Fazit der Ausführungen zeigt, dass es heute möglich ist, das für den Patienten verträglichste Füllungsmaterial auszuwählen.

In den letzten Jahren sind zahlreiche Füllungsmaterialien bzw. Materialtypen als Amalgamalternativen auf den Markt gekommen. Bei den zahnfarbenen Füllungsmaterialien unterscheidet man heute direkte und indirekte Materialien. Direkte Materialien müssen plastisch verarbeitbar sein und können deshalb direkt als Füllung appliziert werden. Indirekte Materialien müssen erst außerhalb des Mundraumes gestaltet werden (z. B. Inlays, Kronen). Bei den zahnfarbenen direkten Materialien unterscheidet man nach der stattfindenden Abbindereaktion, d. h. nach dem Aushärtevorgang. Man unterscheidet zwischen Glasionomerzementen und Kompositen. Glasionomerzemente härten über eine Säure-Base-Reaktion unter Wasserfreisetzung, Komposite härten meist durch lichtinduzierte Polymerisation ohne Wasserabspaltung. Füllungsglasionomerzemente weisen im Vergleich zu Kompositen eine schlechtere Biegefestigkeit auf, weshalb heute den Kompositen der Vorzug gegeben wird.

Toxikologie und Biokompatibilität

Aufgrund der Indikationseinschränkungen für Amalgam seit 1992 durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) sowie der gestiegenen ästhetischen Ansprüche in der Bevölkerung werden von den Patienten zunehmend mehr zahnfarbene Werkstoffe für Zahnrestaurationen gewünscht. Dabei soll natürlich gewährleistet sein, dass diese Materialien nicht nur gut ausschauen und gut halten, sondern dass sie auch gut verträglich sind. Wachsendes Interesse finden deshalb Fragen nach der Toxikologie und Biokompatibiliät dieser Werkstoffe. (Ko-) Monomerverbindungen werden in der Zahnmedizin, z. B. in Komposit- Zahnfüllungen und Dentinadhäsiven, verwendet (Abb. 1). Um ein gutes Handling zu erzielen, müssen den sehr zähen Monomeren z. B. Bisphenolglycidylmethacrylat (BisGMA), Urethandimethacrylat (UDMA), noch „Verdünner“, also Ko-Monomere wie Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) oder Triethylenglycoldimethacrylat (TEGDMA), beigefügt werden. Selbst bei optimaler Belichtung werden nur etwa fünfzig Prozent der (Ko-)Monomere polymerisiert. Dementsprechend verbleibt immer ein Anteil freier Restmonomere. Nicht polymerisierte Verbindungen können aus diesen Zahnwerkstoffen freigesetzt werden und nach der Resorption in den menschlichen Organismus gelangen.

Testverfahren und Metabolismus

Um die Toxikologie/Biokompatibiltät von Zahnwerkstoffen ermitteln und vergleichen zu können, werden bestimmte Tests eingesetzt, z. B. Tests auf Zytotoxizität, Mutagenität, Kanzerogenität, Embryotoxizität oder Teratogenität. Ein wichtiger Aspekt bei der Bewertung der Toxikologie ist die Aufklärung der Resorption, Distribution, des Metabolismus und der Elimination einer Substanz im Organismus. Nur resorbierte Substanzen können Schadwirkungen auslösen. Ein wichtiger Punkt ist die Aufdeckung des Metabolismus der zu untersuchenden Substanz. In Tierstudien mit radioaktiv markierten (Ko-) Monomeren konnte gezeigt werden, dass die aus Kompositen freigesetzten und verschluckten (Ko-)Monomere HEMA, TEGDMA und BisGMA vollständig resorbiert und im Körper zu Kohlendioxyd abgebaut werden3,6,19,20,21,22,24.

  • Abb. 2: Stoffwechselweg für HEMA und TEGDMA, ermittelt durch Versuche mit radioaktiv markierten 14C-HEMA bzw. 14C-TEGDMA. Durch unspezifische Esterasen wird aus HEMA und/oder TEGDMA Methacrylsäure gebildet. Diese Methacrylsäure kann durch Mono- oder Dioxygenasen oxidiert (rechtes Bild, Epoxid- Metabolsimus) oder verestert werden zu 14C-Methacrylyl-CoA und weiter verstoffwechselt werden zur physiologisch vorkommenden Aminosäure Valin (linkes Bild, Valin-Stoffwechsel). Dabei können zwei Formen des 14C-L-Malats (14C markiert am C-Atom 1 oder am C-Atom 4) gebildet werden. C14-L-Malat (am C-Atom 1 markiert) führt zur Bildung von 14C-Pyruvat, welches ein Intermediat im Epoxy-Stoffwechselweg darstellt. Beteiligte Enzyme: (1) Aminotransferase für Aminosäuren mit verzweigten Ketten (EC 2.6.1.42); (2) a-Ketoisovalerat Dehydrogenase (EC 1.2.4.4); (3) Acyl CoA Dehydrogenase (EC 1.3.99.3); (4) Malic enzyme (EC 1.1.1.40); (5) Pyruvat Dehydrogenase (EC 1.2.4.1). *markiert mit 14C.
  • Abb. 3: Gamma-H2AX-Test zum Nachweis von Doppelstrangbrüchen in menschlichen Gingivafibroblasten nach Exposition gegenüber Methacrylaten. Jeder Lichtspot (Focus) repräsentiert einen stattgefundenen DNADoppelstrangbruch. Kontrolle mit Medium: wenig bis keine Foci. Exposition gegenüber TEGDMA: einige Foci. Exposition gegenüber BisGMA: viele Foci.
  • Abb. 2: Stoffwechselweg für HEMA und TEGDMA, ermittelt durch Versuche mit radioaktiv markierten 14C-HEMA bzw. 14C-TEGDMA. Durch unspezifische Esterasen wird aus HEMA und/oder TEGDMA Methacrylsäure gebildet. Diese Methacrylsäure kann durch Mono- oder Dioxygenasen oxidiert (rechtes Bild, Epoxid- Metabolsimus) oder verestert werden zu 14C-Methacrylyl-CoA und weiter verstoffwechselt werden zur physiologisch vorkommenden Aminosäure Valin (linkes Bild, Valin-Stoffwechsel). Dabei können zwei Formen des 14C-L-Malats (14C markiert am C-Atom 1 oder am C-Atom 4) gebildet werden. C14-L-Malat (am C-Atom 1 markiert) führt zur Bildung von 14C-Pyruvat, welches ein Intermediat im Epoxy-Stoffwechselweg darstellt. Beteiligte Enzyme: (1) Aminotransferase für Aminosäuren mit verzweigten Ketten (EC 2.6.1.42); (2) a-Ketoisovalerat Dehydrogenase (EC 1.2.4.4); (3) Acyl CoA Dehydrogenase (EC 1.3.99.3); (4) Malic enzyme (EC 1.1.1.40); (5) Pyruvat Dehydrogenase (EC 1.2.4.1). *markiert mit 14C.
  • Abb. 3: Gamma-H2AX-Test zum Nachweis von Doppelstrangbrüchen in menschlichen Gingivafibroblasten nach Exposition gegenüber Methacrylaten. Jeder Lichtspot (Focus) repräsentiert einen stattgefundenen DNADoppelstrangbruch. Kontrolle mit Medium: wenig bis keine Foci. Exposition gegenüber TEGDMA: einige Foci. Exposition gegenüber BisGMA: viele Foci.

Es konnte ferner gezeigt werden, dass bei dieser Verstoffwechselung Intermediate gebildet werden können, die ihrerseits wieder starke toxische Wirkungen zeigen können – also „gegiftet“ werden. Beim Abbau von HEMA und TEGDMA konnte in menschlichen Lebermikrosomen sogar die Bildung des Epoxy-Intermediats 2,3-Epoxymethacrylsäure nachgewiesen werden (Abb. 2)26. Epoxy-Verbindungen gelten als kanzerogene und mutagene Verbindungen. Wegen der Detektion von Epoxiden beim Abbau von (Ko-)Monomeren wurden weitere Untersuchungen zur Mutagenität von Zahnmaterialien mit dem COMET-Assay durchgeführt. Mit diesem Testsystem ist es möglich, DNA-Schäden zu quantifizieren. Es konnte in humanen Lymphozyten ein mutagenes/kanzerogenes Potenzial für TEGDMA, HEMA, BisGMA und UDMA nachgewiesen werden14. In weiteren Experimenten wurde mit dem „Fluoreszenz-Mäuse-Stammzellen- Test“ sogar ein teratogenes (fruchtschädigendes) Potenzial dieser Substanzen bzw. des detektierten Intermediats 2,3-Epoxymethacrylsäure gefunden27. In aktuellen Experimenten mit speziellen Tests (Gamma- H2AX Test, TUNEL- und FADU Assay) wurde die Fähigkeit zur Induktion von DNA-Doppelstrangbrüchen von BisGMA, UDMA, TEGDMA und HEMA in humanen Gingivafibroblasten belegt (s. Abb. 3)7,28. Zusätzlich wurde die Caspase-3-Aktivität auf Einzelzellniveau sowie im Western Blot nachgewiesen. TEGDMA zeigte dabei ein deutlich früheres Auftreten von Apoptose als HEMA23.

Synergistische Wirkungen

Wenn humane Zellen gegenüber der Kombination TEGDMA + Peroxid (jeweils in subtoxischen Konzentrationen) exponiert werden, konnte sogar eine synergistische Zunahme der Toxizität von TEGDMA gefunden werden9,24,25. Peroxide werden z. B. zur Desinfektion und zum Bleaching eingesetzt9.

Bewertung dieser Befunde für den Menschen

Zunächst ist festzuhalten, dass die vorangestellten Ergebnisse nur auf Zellebene gelten und eine direkte Übertragung auf den Menschen nicht zulässig ist. Für eine wissenschaftlich fundierte Risikoabschätzung muss bekannt sein, wie viel von einer Substanz aus den Materialien freigesetzt wird, wie viel tatsächlich vom Organismus resorbiert wird und ab wann mit gesundheitlichen Problemen bei Betroffenen zu rechnen ist. (Ko-)Monomere erreichen im Speichel des Menschen nach der Elution aus Kompositfüllungen maximal „‚nur“ mikromolare Konzentrationen. Die oben beschriebenen toxischen Wirkungen dieser Stoffe treten jedoch erst im millimolaren Bereich auf, d. h., das Risiko einer toxikologischen Gefährdung des Menschen ist heute als sehr gering einzustufen.

Nebenwirkungen von Komposits

Dennoch ist zu beobachten, dass bei einer steigenden Anzahl von Patienten nach der Zahnrestauration, z. B. mit Kompositfüllungen, Nebenwirkungen auftreten. In mehreren Studien der letzten Jahre konnte eine Zunahme allergischer Reaktionen bzw. Nebenwirkungen (z. B. Lichen planus, Gingivitis, Ulzerationen, Ekzeme, Erytheme [Abb. 4 u. 5] und Atemwegserkrankungen) gegenüber diesen Stoffen beobachtet werden, insbesondere bei Zahnärzten und zahnärztlichem Personal1,10,12,13,15,17.

  • Abb. 4: Nebenwirkungen bei Patienten mit Komposit-/Adhäsiv-Applikationen: Lingua plicata (Faltenzunge) und Lingua geographica (Landkartenzunge).
  • Abb. 5: Perorale Dermatitis nach Applikation eines Keramik-Inlays mit einem Adhäsiv.
  • Abb. 4: Nebenwirkungen bei Patienten mit Komposit-/Adhäsiv-Applikationen: Lingua plicata (Faltenzunge) und Lingua geographica (Landkartenzunge).
  • Abb. 5: Perorale Dermatitis nach Applikation eines Keramik-Inlays mit einem Adhäsiv.

Als Hauptursache für die Zunahme der allergischen Reaktionen wird in diesen Studien übereinstimmend die starke Zunahme der Verwendung zahnfarbener kunststoffbasierter Materialien angegeben. Mittlerweile konnten als Auslöser solcher Reaktionen die in der Zahnmedizin häufig verwendeten Methacrylate, wie z. B. HEMA und TEGDMA, eindeutig identifiziert werden. In der eigenen Arbeitsgruppe erfolgte die Quantifizierung von HEMA, TEGDMA, Methylmethacrylat (MMA) und Ethylenglykoldimethacrylat (EGDMA) in der Raumluft in dentalen Praxen, Laboren und in den Kurssälen an der Zahnklinik der LMU in München mit speziell dafür entwickelten Messsystemen. Die maximalen Konzentrationen beim Legen einer Füllung in der Praxis lagen bei 21 mg/m3 Luft für MMA, 45 ?g/m3 für HEMA, 13 ?g/m3 für EGDMA und 45 ?g/m3 für TEGDMA, was für MMA bereits einem Zehntel des MAK-Wertes entspricht16.

Erhöhte Allergieauslösung

In einer anderen Studie wurde eine hoch sensibilisierende Wirkung von Methacrylaten mit Ausbildung von Kreuzallergien bei Betroffenen festgestellt13. Es wird daraus gefolgert, dass sich eine allergische Sensibilisierung auf ein bestimmtes Methacrylat-basierendes Monomer auch auf weitere Methacrylatbasierende Monomere ausdehnen kann. Das hat zur Folge, dass durch die stetige Entwicklung und den Einsatz neuer und/oder modifizierter Zahnmaterialien sowohl Zahnärzte und zahnärztliches Personal als auch Patienten ständig neuen Produkten auf Methacrylat- Basis in Form von Kompositen, Haftvermittlern usw. ausgesetzt sind und das Risiko einer Sensibilisierung dadurch zukünftig noch stärker steigen wird. In weiteren Untersuchungen der eigenen Arbeitsgruppe wurde von kommerziell verfügbaren Kompositen und Dentinadhäsiven die Freisetzungsrate solcher Inhaltsstoffe qualitativ und quantitativ bestimmt. Hier wurde der Einfluss des Kau- und Abrasionsverhaltens auf die Freisetzung von (Ko-)Monomeren (z. B. TEGDMA) anhand dreier speziell für diese Untersuchungen umgebauter Kausimulatoren untersucht. Es zeigte sich, dass der Kauakt keinen signifikanten Einfluss auf die Freisetzung von Methacrylaten (z. B. TEGDMA) hat4. In Elutionsexperimenten wurden bisher aus Kompositen und Adhäsiven die daraus eluierbareren Substanzen charakterisiert und quantifiziert. Daneben wurden auch die Bestandteile der ungehärteten Materialien charakterisiert und quantifiziert5. Bereits bei diesen wenigen Untersuchungen konnten Substanzen, wie z. B. das Allergen 2/3-endo-Hydroxyepikampher, ein Reaktionsprodukt des Photoinitiators Campherquinon, gefunden werden, die während der Polymerisation erst entstehen (gefunden im Eluat von gehärteten Kompositen, jedoch nicht in der ungehärteten Kompositpaste). Im umgekehrten Fall konnte z. B. das Allergen 2,5-Furandion nur in der ungehärteten Paste gefunden werden. Interessant ist, dass nicht nur unvernetzte Inhaltsstoffe, sondern auch Reaktions- und Destruktionsprodukte eluiert werden können. Reaktionsprodukte sind Produkte, die erst während des Polymerisationsprozesses (licht-, chemisch und/ oder physikalisch induziert) entstehen. Destruktionsprodukte sind Produkte, die erst während des Elutionsprozesses mit dem Elutionsmittel gebildet werden. Reaktionsund Destruktionsprodukte können natürlich auch durch Verschlucken mit dem Speichel in den Organismus gelangen. In neuesten Versuchen konnte gezeigt werden, dass das Bleichen von Kompositfüllungen mit Wasserstoffperoxid zu Störungen im dreidimensionalen Netzwerk der Polymere führt und Inhaltsstoffe sogar vermehrt und schneller freigesetzt werden können8. Nach Abschluss dieser Elutionsversuche ist geplant, eine Datenbank zur Freisetzungsrate dieser Inhaltsstoffe aus Kunststoff-Zahnmaterialien aufzubauen. In Zusammenarbeit mit der Dermatologischen Klinik an der LMU München wurde ein Allergie-Testverfahren entwickelt zum Nachweis einer evtl. bestehenden Allergie gegenüber freisetzbaren Stoffen aus Zahnmaterialien. Patienten mit einer nachgewiesenen Allergie gegenüber solchen Stoffen sollten kein Zahnmaterial erhalten, das diese Stoffe in den Körper freisetzen kann. Jede im Zusammenhang mit dentalen kunststoffbasierenden Zahnmaterialien beobachtete Überempfindlichkeitsreaktion muss ausreichend geklärt werden mit dem Ziel, den Auslöser zu identifizieren. Eine Unterlassung kann schwere Reaktionen bei erneuter Exposition des Patienten zur Folge haben oder zu einer ungerechtfertigten Einschränkung der Therapiemöglichkeiten führen.

Verfahren zur Allergietestung

Zur Testung einer allergischen Reaktion gegenüber Zahnmaterialien wird heute als Standardverfahren der Epikutantest durchgeführt. Hierbei wird eine Serie von Testpflastern auf die Haut aufgeklebt, um festzustellen, ob eine Allergie gegen die getestete Substanz vorliegt. Dieser Test zeigt, ob eine Kontaktallergie vom Spättyp vorliegt18. Es sei hier auch ausdrücklich hervorgehoben, dass fertige Prüfkörper aus polymerisierten Materialien nicht im Epikutantest eingesetzt werden können, da aus eigenen Untersuchungen bekannt ist, dass einige relevante Inhaltsstoffe aus Kompositen erst nach 3 Monaten freigesetzt werden. Ein Epikutantest dauert aber nur 3 Tage, weshalb diese Substanzen damit gar nicht erfasst werden können. Andererseits ist bekannt, dass Allergien und Kreuzallergien durch Anwendung des Epikutantests erst getriggert werden können. Dies wäre beim Lymphozytentransformationstest (LTT) nicht der Fall, da keine direkte Exposition mit dem Allergen erfolgt11. Aufgrund der von den Allergologischen Gesellschaften und vom Robert-Koch-Institut proklamierten (derzeit) eingeschränkten Anwendung des LTT zur Testung von Zahnmaterialien bei Patienten mit Unverträglichkeiten bzw. Allergien gegenüber dentalen Restaurationsmaterialien besteht allerdings derzeit keine Alternative zum Epikutantest für diese Materialien11. Um das verträglichste Material für den Patienten auswählen zu können, müssen alle eluierbaren Inhaltsstoffe, Reaktionsund Destruktionsprodukte getestet werden. Oft wird zwischen dem Auftreten einer klinischen Symptomatik und dem Nachweis einer bestehenden Allergie im Epikutantest (ohne klinische Symptomatik) unterschieden. Patienten sollten kein Material erhalten, aus dem Substanzen freigesetzt werden können, gegen die der Patient im Epikutantest eine positive Reaktion zeigt. Dies ist unabhängig von seiner klinischen Symptomatik. Nach positiver Diagnostik im Epikutantest (erst in diesem Falle spricht man von einer nachgewiesenen Allergie) erfolgt die Ausstellung eines Allergiepasses. Fachkollegen aus der Allergologie/ Dermatologie führen an, wenn ein Patient mit einer nachgewiesenen bestehenden Allergie (ohne klinische Symptomatik) einen Stoff erhalte bzw. gegenüber dem Stoff ständig exponiert sei, sei die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer klinischen Symptomatik zu einem späteren Zeitpunkt wesentlich höher. Patienten mit einer klinischen Symptomatik und einem positiven Epikutantest dürfen unter keinen Umständen ein Zahnmaterial erhalten, gegen das der Patient eine Allergie zeigt. Festzuhalten bleibt, dass es nicht allein entscheidend ist, ob der Patient eine klinische Symptomatik gegen ein aus Zahnmaterialien eluiertes Allergen zeigt oder nicht. Selbst in der gemeinsamen Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Zahnerhaltung (DGZ) und der Deutschen Gesellschaft für Zahn- Mund und Kieferheilkunde (DGZMK) wird aufgeführt, dass ein Komposit kontraindiziert ist bei Patienten mit (klinisch) relevanten Allergien gegenüber Inhaltsstoffen von Kompositen bzw. Adhäsiven2.

Fazit

Heute ist es möglich, nach dieser Allergietestung für den betroffenen Patienten das für ihn Optimale, d. h. das verträglichste Füllungsmaterial für den Patienten, vor einer anstehenden Zahnrestauration auszuwählen. Patienten mit bestehenden Allergien wird empfohlen, vor einer anstehenden Zahnrestauration eine zahntoxikologische Beratungsstelle aufzusuchen (Hilfe bietet die „Beratungsstelle für Zahnmaterialien an der LMU München“.
E-Mail: reichl(at)lmu.de oder Tel.: 089 2180 73842).

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Näheres zum Autor des Fachbeitrages: Prof. Dr. Dr. Franz-Xaver Reichl


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