Implantologie


Osteokonduktive und -induktive Knochenersatzmaterialien

06.07.2010
aktualisiert am: 10.03.2016

maxgraft® Granulat und Blöcke (oben) und Rasterelektronenmikroskopie maxgraft® (unten).
maxgraft® Granulat und Blöcke (oben) und Rasterelektronenmikroskopie maxgraft® (unten).

Autologer Knochen ist aufgrund seiner speziellen Eigenschaften als Transplantationsmaterial unbestritten. Dennoch hat sich im Kopf-Hals-Bereich die Alternative „Knochenersatzmaterial“ mit ihren bestimmten Vorzügen in so großem Maße etabliert, dass der Überblick angesichts der Fülle der auf dem Markt erhältlichen Knochenersatzmaterialien beinahe verloren geht. Mit der Erläuterung der Einteilung wichtiger Materialien nach den 3 Hauptgruppen schafft PD Dr. Dr. Ralf Smeets nachfolgend eine Übersicht, erläutert Vor- und Nachteile der einzelnen Gruppen und stellt gängige Produkte vor. Gleichzeitig werden die Anforderungen an die modernen Knochenersatzmaterialien beschrieben, ohne deren Wissen der Einsatz als Füllstoff bzw. Gerüstmaterial für die Knochenheilung nicht gelingen kann.

In der zahnärztlichen Chirurgie, Implantologie und Parodontologie nehmen die Knochenersatzmaterialien (KEM) einen hohen Stellenwert ein, da sie eine attraktive Alternative zum körpereigenen (autologen) Knochen darstellen. Die Entnahmemorbidität soll vermieden werden, wobei gleichzeitig ein beinahe unbegrenztes Volumen zur Verfügung steht. So werden heute die unterschiedlichsten Defekte mit KEM versorgt10,36,38,63,71,72,86. Im Rahmen von Augmentationen gilt nach wie vor autologer Knochen als Goldstandard. Bei geeigneter Indikationsstellung können jedoch eine Kombination mit KEM mit Eigenknochen oder auch Knochenersatzmaterialien allein vorhersagbare Ergebnisse erzielen. Die Funktionen derzeitig eingesetzter Knochenersatzmaterialien:

  • Platzhalter für Knochenneubildung
  • Vorgabe der aufzubauenden anatomischen Form
  • Stützfunktion für Periost/Membranen
  • Beschleunigung der Knochenneubildung
  • osteokonduktive Leitstruktur für regenerierendes Knochengewebe
  • Trägersubstanz für Antibiotika68, Wachstumsfaktoren55,75,76 oder gentherapeutische Ansätze24,45

Anforderungen an KEM

Den Grundstein für die heutige Entwicklung der Knochenersatzmaterialien legten Barth und Ollier, die um 1890 parallel zueinander tierexperimentelle Untersuchungen zum Thema Knochenersatz mit verschiedenen Materialien durchführten5. Die Anforderungen an ein ideales Knochenersatzmaterial sind jedoch hoch. Dies sind:

  • Biokompatibilität
  • Osteoinduktion (-promotion)/ Osteokonduktion
  • Porosität
  • Belastungsstabilität
  • Resorbierbarkeit
  • Formbarkeit Sterilität
  • stabile, langfristige Integration von Implantaten

Die Biokompatibilität gewährleistet, dass von dem Material keine Toxizität, Teratogenität oder Kanzerogenität ausgeht. Fehlende antigene Eigenschaften verhindern eine immunogene Reaktion. Proinflammatorische Reaktionen oder Abstoßungsreaktionen sollen unterbleiben. Diese Forderungen sind die Basis für eine gute Langzeitverträglichkeit36,70 und werden bevorzugt von synthetischen (alloplastischen) Materialien erfüllt.

Darüber hinaus sollen die Knochenersatzmaterialien die Osteogenese möglichst fördern, das Koagulum stabilisieren, den Defekt auffüllen und zur mechanischen Festigkeit beitragen. Sie fungieren als künstliche extrazelluläre Matrix, um die Neogenese des eigenen Knochens zu unterstützen und den Defektraum zu stabilisieren (osteokonduktive Wirkung)40. Überdies ist eine stimulierende Wirkung auf die osteogenen Zellen wünschenswert, die die Neubildung des Knochens fördert (osteopromotive Wirkung) oder als Optimum sogar die Knochenneubildung dort ermöglicht, wo spontan keine zu erwarten ist (Osteoinduktion). Dies bewirken Zytokine wie z. B. Bone Morphogenic Protein (BMP), die einen Reiz auf die undifferenzierten Mesenchymzellen ausüben. Die Zielsetzung ist hier die Schaffung einer Knochenneubildung, die mit einem direkten Knochenverbund einhergeht.

Die Porosität des Materials ist Voraussetzung für eine durchgängige Vaskularisation des Defektes. Die interkonnektierenden Porositäten sind für Aufbau- und Abbauvorgänge (Resorption) von großer Wichtigkeit21,33. Poren vergrößern die Oberfläche um ein Vielfaches und können bei ausreichendem Durchmesser (> ca. 100 ?m) vaskularisiert werden18,43,60. Kleinere Porendurchmesser dienen vorwiegend dem An- und Einwachsen von mineralisiertem Gewebe, Zell-Implantat- Kontakten, sowie der Absorption von extrazellulärer Flüssigkeit14,32. Eine unvollständige Durchbauung des Materials mit Gefäßen kann in bindegewebig umschlossenen Partikeln resultieren. Die Verdichtung des Materials kann zu einer Reduktion bis hin zum Verlust der positiven Eigenschaften der Porosität führen55.

Es werden dem körpereigenen Knochen gleiche biomechanische Eigenschaften und eine einfach zu realisierende Verarbeitung gefordert70. Insbesondere die Formstabilität ist dabei für größere Defekte von entscheidender Bedeutung.

Die Resorbierbarkeit des Materials muss sichergestellt und innerhalb eines nachvollziehbaren Zeitraums der Ersatz mit körpereigenem Knochen vollzogen sein. Dies geschieht entweder zellvermittelt biologisch oder durch chemisch-physikalische Lösungsvorgänge57. Resorption des Knochenersatzmaterials und Aufbau des körpereigenen Knochens sollten im Idealfall hierbei mit gleicher Geschwindigkeit erfolgen, da es sonst zur Ausbildung von bindegewebigen, biomechanisch minderwertigen Strukturen kommt40.

Das Knochenersatzmaterial sollte dem Anwender eine möglichst einfache Verarbeitung bieten, sterilisierbar sein und in einem ausreichenden Maße zur Verfügung stehen. In Zeiten der globalen Finanzkrise gewinnt die Kosteneffizienz einen zunehmenden Stellenwert für die Anwendung in der täglichen Praxis.
Ein dem autogenen Knochen gleichwertiges Knochenersatzmaterial ist aktuell noch nicht realisierbar2. Daher dienen derzeit die KEMs in erster Linie als Füllstoff bzw. Gerüstmaterial (Osteokonduktivität) für die Knochenheilung36,70,77. Idealerweise resultiert die Ausheilung des Defektes mit regeneriertem, vitalem Knochen, ohne dass Fremdkörper verbleiben.

Verschiedene Knochenersatzmaterialien

  • Tab. 1: Einteilung der Knochenersatzmaterialien.

  • Tab. 1: Einteilung der Knochenersatzmaterialien.
Die für den Gebrauch im Kopf-Hals-Bereich wichtigen Biomaterialien werden heute in 3 Hauptgruppen entsprechend ihrer Herkunft unterteilt (Tab. 1).

Die 1. Gruppe stellt die der biologisch gewonnenen Materialien dar, welche sich nach ihrer Herkunft weiter in autogen (vom selben Individuum)29,42, 61,71,78, allogen (von derselben Spezies)47 und xenogen (von einer anderen Spezies)84 unterteilen lassen.
Die 2. Gruppe stellt die der synthetischen (alloplastischen) Materialien dar3,13,36,53, welche drei Werkstoffgruppen umfasst: Keramiken, Metalle und Polymere.
Die 3. Gruppe repräsentiert die Verbundmaterialien, die auch als Kompositmaterialien bezeichnet werden7,14,87.

1. Biologische Materialien

Prinzipiell besteht bei biologischen Materialien, mit Ausnahme der autogenen Transplantate, die Gefahr der Krankheitsübertragung und der Antigenität, die sich durch Abstoßung oder Allergie äußern kann.

Autogene Transplantate

Als autogene Transplantate werden körpereigene Transplantate bezeichnet, wobei verschiedenste Spenderregionen zur Verfügung stehen. Man unterscheidet vaskularisierte von avaskulären Transplantaten.

Allogene Knochenersatzmaterialien werden aus Leichen- oder Lebendspenderknochen gewonnen. Dabei wird entweder die mineralische Komponente entfernt, um eine bessere Wirksamkeit der enthaltenen Wachstumsfaktoren zu erzielen. Oder die Aufbereitung beschränkt sich auf die Entfernung potentiell allergener und infektiöser Bestandteile, so dass ein mineralisiertes Grundgerüst verbleibt.

Mineralisierte Knochenmatrix

  • Abb. 1: maxgraft® Granulat und Blöcke (oben) und Rasterelektronenmikroskopie maxgraft® (unten).

  • Abb. 1: maxgraft® Granulat und Blöcke (oben) und Rasterelektronenmikroskopie maxgraft® (unten).
Bei Maxgraft® (botiss dental; Abb. 1) erfolgt die Entnahme des menschlichen Gewebes nach einem vorgegebenen Entnahmeprotokoll, das alle menschlichen medizinischen, pharmazeutischen und vor allem ethischen Aspekte berücksichtigt. Die Aufbereitung des Gewebes erfolgt unter Einhaltung der höchsten Qualitätsstandards unter Reinraumbedingungen. Bei Maxgraft® handelt es sich nicht um Leichenknochen, sondern um Lebendspender, daher wird jeder Spender per Blutprobe auf mögliche übertragbare Krankheiten (z. B. Hepatitis B und C; HIV; Syphilis) überprüft. Die Freigabe des Gewebes wird von Spender und Kliniker schriftlich bestätigt und somit der höchste Grad an Sicherheit gewährleistet. Maxgraft®-Produkte sind als Granulat oder in Blockform erhältlich. Die natürliche Struktur des mineralisierten Gewebes wird durch den gewebeschonenden Prozess nicht beeinträchtigt. Weitere Anbieter von Allografts sind Zimmer Dental (Puros/Tutoplast) oder das Deutsche Institut für Zell- und Gewebeersatz (DIZG). Diese Anbieter unterscheiden sich durch Herstellverfahren oder durch die Spendergewebe (Leichenknochen).

Demineralisierte Knochenmatrix (DBM)

Demineralisierte Knochenmatrix besteht aus schwammartigem Kollagen humaner Spender, welches dekalzifiziert und sterilisiert wurde. Die trabekuläre Struktur des Originalgewebes bleibt hierbei erhalten und dient als biologisches Gerüst80. Die Wachstumsfaktoren sind nach Entfernung der Knochenmineralien besser verfügbar, daher ist die Osteoinduktivität von DBM höher als die mineralisierter allogener Transplantate25,69. Ein auf dem Markt erhältliches Produkt ist Grafton© (BioHorizons). Es ist als Putty, Block oder flexibles Material erhältlich ist.

Wachstumsfaktoren

Osigraft® (BMP-7) oder OP-1: Osigraft (Stryker) gehört zu den transformierenden Wachstumsfaktoren (TGF-ß), welche Wachstum und Differenzierung von Stammzellen zu verschiedenen Geweben induzieren. Die osteoinduktive Wirkung beruht auf der Aktivierung der körpereigenen Kaskade der Knochenbildung. Kollagen Typ I unterstützt dabei das Material, da es als Gerüst für knochenbildende Zellen dient. Osigraft enthält rekombinantes humanes osteogenes Protein-1 beziehungsweise eptotermin alfa, das bewiesenermaßen osteoinduktiv wirkt. Da in jeder Osigraft-Einheit eine vorgegebene Menge eptotermin alfa enthalten ist, kann man eine vorhersagbare und konsistente Dosisantwort beim Empfänger erwarten. Osigraft hat bisher noch keine Zulassung für den dentalchirurgischen Anwendungsbereich.

Inductos/Infuse (medtronic) ist ein Wachstumsfaktor (BMP-2) in Kombination mit einem Kollagenvlies. Dieses Humanprotein wird rekombinant hergestellt und ist auf dem US-Markt erhältlich. Noch ist unklar, ob und wann es auch auf dem europäischen Markt erhältlich sein wird.

Xenogen

  • Abb. 2: Cerabone® Granulat und Blöcke (oben) und Rasterelektronenmikroskopie Cerabone® (unten).

  • Abb. 2: Cerabone® Granulat und Blöcke (oben) und Rasterelektronenmikroskopie Cerabone® (unten).
Poröse Hydroxylapatite werden aus Meeresalgen, Korallen und tierischen Knochen gewonnen. Hydroxylapatit ist derzeit das bevorzugte Biomaterial, da es sich in Abhängigkeit vom Porositätsgrad, Kristallinität, Kristallgefüge etc. als resorptionsstabiles Material etabliert hat.

Cerabone® (botiss dental; Abb. 2) ist ein natürliches Knochenersatzmaterial basierend auf dem Ausgangsgewebe Rinderknochen. Durch den Herstellungsprozess im Hochtemperatur- Verfahren werden alle organischen Bestandteile beseitigt und damit möglichen immunologischen Abwehrreaktionen vorgebeugt. Cerabone® ist somit BSE-sicher (bescheinigt durch das Gesundheitsministerium) und 100 % proteinfrei. Die reine mineralische Zusammensetzung, und die physikalisch-chemisch-biolo- gischen Eigenschaften sind sehr ähnlich zum menschlichen Knochen. Cerabone® zeichnet sich durch seine langfristige Volumenbeständigkeit und natürliche Knochenstruktur aus. Dieses Produkt ist in Granulat- oder Blockform erhältlich.

Algipore® (Dentsply) ist ein knochenanaloges Calciumphosphat, das 1985 erstmals aus dem Kalkgerüst von Meeresalgen gewonnen wurde23. Das Produkt ist für die Rekonstruktion und Konturierung mindestens dreiwandiger alveolärer Knochendefekte bestimmt. Die Auswahl der Porengröße (0;3–0,5 mm; 0,5–1,0 mm und 1,0–2,0 mm) ist in Abhängigkeit von der Defektgröße zu treffen. Abhängig von der Zellstoffaktivität soll die Integration von Algipore nach 15 Monaten weitestgehend abgeschlossen sein.

  • Abb. 3: BioOss® Spongiosa (oben, Granulat 1–2 mm) und Rasterelektronenmikroskopie (unten).

  • Abb. 3: BioOss® Spongiosa (oben, Granulat 1–2 mm) und Rasterelektronenmikroskopie (unten).
BioOss® (Geistlich AG; Abb. 3) besteht aus dem mineralischen Anteil des bovinen Knochens und gilt derzeit als das am besten dokumentierte Knochenersatzmaterial. Es ist osteokonduktiv, langzeitstabil und deproteiniert. Die Struktur des natürlichen Knochens bleibt erhalten. BioOss® wird in den natürlichen Regenerationsprozess des körpereigenen Knochens integriert.

Klinisch wird BioOss® zur Stabilisierung des Blutkoagulums, der Förderung der Knochenregeneration, der periimplantären Defektregeneration und zur Sinusaugmentation benutzt. Durch den Resorptionsschutz kann das augmentierte Volumen langfristig erhalten bleiben71. Eine weitere Eigenschaft ist die Bildung einer dauerhaften Hartgewebebasis.

PepGen P15® (Friadent) ist ein bovines Hydroxylapatit, das mit synthetisch hergestelltem zellbindendem Peptid beschichtet ist. Osteoblasten- Stromazellen werden durch das Peptid P-15 gebunden. Dies führt zu deren Differenzierung und Proliferation analog des natürlich-physiologischen Mechanismus. Während im Organismus nur wenige P-15-Sequenzen (als Teil der Kollagenstruktur) verfügbar sind, können so durch das Angebot vieler weiterer Bindungsstellen alle Osteoblasten-Stromazellen aktiviert werden. Diese amplifizierte Ereigniskaskade nach Verwendung von PepGen P-15 soll eine verstärkte und beschleunigte Knochenregeneration begünstigen. Somit wird mit PepGen P-15™ das natürliche Regenerationspotenzial des Körpers maximal genutzt und die Knochenregeneration optimiert. Die PepGen-Partikel verfügen über eine interkonnektierende Porenstruktur, sind abgerundet und haben eine Größe von 250– 420 μm.

Weitere xenogene Produkte sind Nu- Oss (Henry Schein), Biotek (mectron) oder Osteobiol (American Dental Systems). Diese Produkte unterscheiden sich von den ausführlich erwähnten Produkten in der Herkunft (Pferdeoder Schweineknochen) oder Herstellungsverfahren (Lösungsmittelkonservierung oder Sinterung).

2. Synthetische (alloplastische) Materialien

Bei diesen Materialien unterscheidet man wie folgt:

  • Keramiken
  • Biogläser, TCP, Hydroxylapatit, Glasionomere
  • Metall
  • Titan
  • Polymere
  • Polymethylmethacylat, Polylaktide/Polyglykolide und Co-Polymere
  • Zemente
  • Calciumphosphatzemente

Hydroxylapatite (HA)

Während die organischen Bestandteile insgesamt etwa ein Drittel der Trockenmasse des Knochengewebes ausmachen, besteht die anorganische Knochengrundsubstanz (übrige zwei Drittel der Trockensubstanz des Knochengewebes) aus Calciumphosphat (85–90%), Calciumcarbonat (8– 10%), Magnesiumphosphat (1,5%) und Calciumfluorid (0,3%). Mineralien liegen im Knochen in Form von Apatitkristallen vor, welche als Calciumphosphatverbindungen, hexagonale, nach dem Prinzip eines Raumgitters gebaute Kristalle bilden. Dabei überwiegt das Hydroxylapatit (HA). Die nadelförmigen Kristalle liegen außerhalb oder auch in den Kollagenfibrillen. Härte und Festigkeit des Knochens werden durch die Verbindung zwischen Hydroxylapatit und Kollagenfasern bestimmt39,51. Hydroxylapatit ist ein hydroxyliertes Calciumphosphatsalz von hohem Härtegrad, das den Hauptbestandteil der anorganischen Substanz in Knochen und Zähnen bildet, wo es teilweise durch Fluorapatit substituiert wird. Es ist nur in stark saurem Milieu löslich. Osteoblasten bilden Hydroxylapatit aus Phosphat- und Calciumionen und bauen es variabel in den menschlichen Knochen ein. Hydroxylapatitkeramik ist mit Hydroxylapatit, dem Hauptbestandteil der anorganischen Knochensubstanz, chemisch weitgehend identisch. Aufgrund des günstigen Komponentenverhältnisses dieser Calciumphosphatkeramik (Ca/P = 1,67) kommt es zu einem osteotropen Grenzflächenmechanismus, bei dem Hydroxylapatit als bioaktiver Werkstoff im Organismus Calciumund Phosphationen freisetzt. Daraus resultiert u.a. auch die mikromorphologische Verankerung enossaler Implantate. Es kommt zu einem nicht mehr abgrenzbaren Keramik-Knochen- Verbund, der sog. „Verbundosteogenese“ 62. Dabei spielt es keine Rolle, ob die Hydroxylapatit-Keramiken natürlichen oder synthetischen Ursprungs sind. Auch HA-Partikeln in Nanogröße wurde in vitro eine geringe Zytotoxizität bei gutem Zellattachment und -wachstum von humanen Osteoblasten bestätigt. Nach Köster et al.46 ist die Gewebeverträglichkeit verschiedener Calciumphosphatkeramiken von der mineralogischen und chemischen Zusammensetzung des Materials abhängig. Keramiken mit einem CaO-P2O5-Verhältnis von 2:1 bis 4:1 erweisen sich als gut biokompatibel, optimal ist das Verhältnis von 3:1. Dies entspricht Tricalciumphosphatkeramiken. Auch Klein et al.44 bescheinigen allen Calciumphosphatkeramiken mit einem Ca-P-Verhältnis von 10:6 oder 3:2 eine gute Biokompatibilität. In ihren Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass sich zunächst normal strukturierter Geflechtknochen, ohne Ausbildung einer bindegewebigen Trennschicht, direkt auf der Keramik ablagert. Dieser wird später durch Lamellenknochen ersetzt. Entzündliche Reaktionen traten nicht auf. Diesen Befunden schließen sich in den folgenden Jahren zahlreiche weitere Forschungsgruppen an.

Keramiken

Calciumphosphatkeramiken sind synthetische Gerüstsubstanzen, die seit den frühen 1970ern in der Zahnmedizin und seit den 1980ern in der Orthopädie eingesetzt werden11,20,54,80.

Diese Knochenersatzmaterialien bestehen aus den Basissubstanzen Hydroxylapatit oder Tricalciumphosphat (alpha-; beta-TCP), die in der Zusammensetzung dem im menschlichen Knochengewebe vorkommenden biologischen Apatit ähneln.

Sowohl TCP als auch HA weisen eine gute Biokompatibilität ohne immunogene oder toxische Nebenwirkungen auf67,74,81. Sie besitzen eine osteokonduktive Wirkung und dienen somit als Gerüst für den einwachsenden Knochen58.

Calciumphosphatkeramiken zeigen jedoch im Gegensatz zum autogenen Transplantat keine osteogenen oder osteoinduktiven Eigenschaften74,81.

Bei der Herstellung von synthetischen Keramiken werden pulverförmige Ausgangsstoffe unter Anwendung von hohem Druck einem Sinterungsprozess bei Temperaturen von 1.000– 1.500 °C unterzogen66,74,81. Das biologisch verträgliche Calcium-Phosphor- Verhältnis der entstandenen Keramiken liegt zwischen 1,5 (TCP) und 1,67 (HA)67,74.

Im Gegensatz zu Keramiken aus biologischen Ausgangsmaterialien weisen die synthetischen, durch Sinterung entstandenen Keramiken geringe interkonnektierende Porensysteme auf. Um Letztere zu erzeugen, müssen spezielle Herstellungsverfahren angewendet werden81.

Bereits geringfügige Unterschiede in der chemischen Zusammensetzung und kristallinen Struktur der verschiedenen Calciumphosphate können einen großen Einfluss auf ihre physikalischen Eigenschaften in vivo haben. Keramiken mit höherer Dichte und Kristallisation weisen zum einen eine größere mechanische Stärke auf, werden zum anderen aber langsamer resorbiert81. Die biomechanische Stabilität und die Röntgendichte werden auch von der Porosität der Keramik beeinflusst49,67.

Die Porosität der Keramiken spielt eine entscheidende Rolle für eine gute Osteointegration67,74. Nur bei bestimmten Mindestporengrößen und Mindestporenvolumina kann eine vollständige Durchdringung der Keramik mit neuem Knochengewebe erfolgen. Bei kleineren Porengrößen besteht nur die Möglichkeit des Anwachsens von neuem Knochengewebe74. Hinsichtlich der Größe der Oberfläche, welche dem biologischen Milieu ausgesetzt ist, können größere Poren die Resorption und die zelluläre Adhäsion sowie die Osteoidablagerung beschleunigen. Poren in der Größe 150 bis 500 µm sind für die Grenzflächenaktivität, für das Einwachsen von Knochen und für die Implantatresorption optimal80. Das laut Fleming et al.25 meist benutzte TCP Cerasorb weist eine Porosität von 35–50 % und einen Porendurchmesser von 100–300 µm auf.

  • Abb. 4: maxresorb® Granulat und Zylinder (oben) sowie Rasterelektronenmikroskopie maxresorb® (unten).

  • Abb. 4: maxresorb® Granulat und Zylinder (oben) sowie Rasterelektronenmikroskopie maxresorb® (unten).
maxresorb® (botiss dental, Abb. 4) ist ein zu 100 % synthetisches Knochenersatzmaterial. Die Synthese-basierte Zusammensetzung aus 60 % langsam resorbierendem Hydroxylapatit und 40 % beta-TCP resultiert in zwei unterschiedlichen mineralischen Aktivitätsphasen. maxresorb® unterstützt die Knochenneubildung, erhält gleichzeitig das Defektvolumen und gibt dem neugebildeten Knochen zusätzliche mechanische Stabilität. Die Osteokonduktivität und Zellokklusivität von maxresorb® wird durch ein optimiertes Matrixdesign interkonnektierender Poren mit einer Porosität bis zu 80 % und Porengrößen von 200–800 μm erreicht. maxresorb® ist in Granulat- oder Zylinderform erhältlich.

  • Abb. 5: Ostim® (oben) und Rasterelektronenmikroskopie der Ostim-Nanopartikel (unten).

  • Abb. 5: Ostim® (oben) und Rasterelektronenmikroskopie der Ostim-Nanopartikel (unten).
Ostim® (Heraeus Kulzer; Abb. 5) ist ein vollsynthetisches, nanokristal- lines, phasenreines Hydroxylapatit. Damit entspricht es in seiner chemischen Zusammensetzung und seiner kristallinen Struktur der Calciumphosphatkomponente des natürlichen Knochens. Im Gegensatz zu anderen Materialien ist es ungesintert und bietet damit eine große spezifische Oberfläche. Aufgrund der winzigen Partikelgröße ist es optimal resorbierbar. Ostim ist osteokonduktiv wirksam und übernimmt die Rolle eines Gerüstes für den neuen Knochen. Ostim wird im Verlauf des Heilungsprozesses phagozytiert, vollständig knöchern durchbaut und durch körpereigenen Knochen ersetzt. Der Vorteil von Ostim liegt in der Anwenderfreundlichkeit, da es als pastöses Material in einer Spritze verfügbar ist.

Weitere verfügbare synthetische Produkte sind Cerasorb M (Riemser), Nanobone (artoss), PerOssal (botiss dental) und viele weitere Produkte. Diese Materialien unterscheiden sich in ihrer Zusammensetzung und Struktur (Porosität).

α-Tricalciumphosphat (Biobase®)

Das phasenreine alpha-Tricalciumphosphat ist ein bioresorbierbares, poröses Knochenersatzgranulat, dessen Resorptionszeit bei zirka 6–24 Monaten liegt (Zimmer Dental). Tricalciumphosphate sind im Körper spontan löslich. α-Tricalciumphosphat wandelt sich spontan zu einem gewissen Prozentsatz in Hydroxylapatit, weshalb es im Röntgenbild am Implantationsort auch nach Jahren nachweisbar sein kann85.

b-Tricalciumphosphat (b-TCP)

(Ca3[PO4]2)
Phasenreines b-Tricalciumphosphat (> 99 %) resorbiert vollständig innerhalb einiger Monate am Implantationsort simultan zur Knochenneubildung (restitutio ad integrum) und verfügt über eine gute Biokompatibilität und Osteokonduktivität217, allerdings kommt es manchmal zu entzündlichen Reaktionen und Volumenverlust durch zu schnellen Zerfall (Riemser Arzneimittel AG).

Das osteokonduktive wirksame Material verfügt über eine durchgehende Mikroporosität (Mikroporenweite > 5 mm) und ein homogenes keramisches Sintergefüge, sodass der Körper unmittelbar nach der Implantation über invadierende Gefäßsprossen an die Blutzirkulation des Lagergewebes angebunden wird und somit eine optimale Matrix für die Bildung neuen Knochens vorfindet. Das Granulat bietet durch seine offenen und durchgängigen Hohlräume (interkonnektierende Porosität) den Osteonen (multifunktionelle Versorgungskanäle mit Blutgefäßen, Nerven und Fasern für die Ernährung von Knochenzellen) die Möglichkeit zum Ein- und Durchwachsen (ein Leitschieneneffekt des b-Tricalciumphosphats) was für die neugebildeten Knochenstrukturen von entscheidender Bedeutung ist. Außerdem ist die vom Materialgefüge abhängige Resorptionskinetik des phasenreinen b- Tricalciumphosphats ideal an die Dynamik der knöchernen Substitution gekoppelt, ohne dass es dabei zu unphysiologischen oder störenden Einflüssen auf die zellularen Vorgänge bei der Knochenneubildung kommt. Dieser Wachstumsvorgang endet mit der völligen Verstoffwechselung des Implantatmaterials und der fast völligen Wiederherstellung der geschädigten Knochenregion.

Cerasorb® ist ein vollsynthetisch hergestelltes Granulat aus beta-Tricalciumphosphatkeramik. Es ist vollständig resorbierbar und besitzt eine interkonnektierende Mikroporenstruktur. Es wird innerhalb einiger Monate vom Körper resorbiert. Erhältlich ist es in vier verschiedenen Korngrößen: 50–150 μm, 150–500 μm, 500– 1.000 μm und 1.000–2.000 μm (Riemser Arzneimittel AG).

Biogläser

Biogläser, wie z. B. Biogran®, sind amorphe Materialien, basierend auf sauren Oxiden wie Phosphorpentoxid und Siliciumdioxid (auch Aluminiumoxid) und der basischen Oxide wie z. B. Calciumoxid, Magnesiumoxid und Zinkoxid. Auch Calciumfluorid kann einen Bestandteil der Biogläser darstellen. Bei der Herstellung werden die Ausgangssubstanzen gemischt und in einem mehrstündigen Prozess bei ca. 1.500 °C geschmolzen. Das entstandene Produkt stellt ein dreidimensionales Phosphoroxid-Siliciumoxid-Netzwerk dar, an das sich die entsprechenden Metallionen der basischen Oxide anlagern.

Biogläser weisen ein interkonnektives Porensystem auf und sind sowohl in kompakter als auch poröser Form erhältlich74. Die Bioaktivität der Oberfläche ermöglicht ein Anwachsen von Knochengewebe22,27,35,65,83.

Calciumphosphatzemente (CPCs)

Diese Zemente sind Zwei- oder Dreikomponentensysteme, die aus einer oder zwei Pulverkomponenten und einer wässrigen Lösung bestehen. Nach der Kombination entsteht eine formbare Paste, die per Spritze oder direkt appliziert werden kann. Durch Sedimentation einer Calciumphosphatverbindung kommt es zur Aushärtung in situ15,16. Die bekanntesten Vertreter dieser Gruppe sind Norian® CRS/SRS (Synthes) und BoneSource® (Stryker). Die Pulverkomponenten bestehen bei diesen Produkten aus Dicalciumphosphat-Anhydrat (DCPA) und Tetracalciumphosphat (TTCP). Zum Anmischen der Paste wird eine Natriummonophosphatlösung verwendet.

In der Praxis zeigte sich allerdings, dass der Umsatz der Ausgangsmaterialien nicht vollständig vonstatten geht, sodass das Fällungsprodukt in Form einer Mischung aus den Ausgangssubstanzen und dem neugebildeten Sedimentationsprodukt vorliegt74.

Die mechanischen Eigenschaften und das Abbauverhalten der Calciumphosphatzemente richten sich nach der Zusammensetzung der Ausgangsmaterialien sowie nach der Verarbeitung37.

Ein entscheidender Faktor für die mechanische Stabilität ist jedoch die Porosität des Zementes. Eine hohe Porosität korreliert mit schlechteren mechanischen Eigenschaften, fördert aber den Abbau des Materials und die knöcherne Durchbauung79. Da Calciumphosphatzemente grundsätzlich nur wenig bis gar nicht mechanisch belastbar sind, ist in Bereichen hoher Druckbelastung immer eine entsprechende stabilisierende Osteosynthese erforderlich74.

Die Calciumphosphatzemente finden in der Unfall- und Orthopädische Chirurgie Anwendung bei der Auffüllung von Knochendefekten und in der Rekonstruktion von Frakturen, wobei die Integration und Resorption durch ein gut vaskularisiertes Implantatlager gefördert wird74. Diese Calciumphosphatzemente unterscheiden sich in ihrer Zusammensetzung oder in dem resultierenden Endprodukt:

Norian CRS besteht aus α-TCP, Monocalciumphosphat-Monohydrat, CaCO3 und flüssigem Na3PO4. Norian CRS härtet in situ als Endprodukt zu karbonatisiertem Apatit (Dhallite) aus, das letztendlich in seiner Zusammensetzung und Kristallstruktur weitgehend der mineralischen Phase des Knochens entspricht. Norian wird als Paste verarbeitet und härtet isotherm in einer warmen, feuchten Umgebung in ca. 6–8 Minuten aus und erreicht seine Endfestigkeit nach 12– 24 Stunden, wobei es dann eine Kompressionsfestigkeit von 30–50 MPa hat, die damit deutlich (zwei- bis sechsmal) über der autologer Spongiosa liegt. Norian wird allmählich innerhalb des Körpers durch osteoklastische Resorption und Knochenneubildung umgebaut.

BoneSource® ist ein selbst abbindender Calciumphosphatzement, der aus den pulverförmigen Komponenten Tetracalciumphosphat und Dicalciumphosphat-Dihydrat besteht und mit Natriummonophosphat als Flüssigkeit angemischt wird. Die Abbindungsphase verläuft isotherm und das nach ca. 6–7 Minuten Aushärtung entstehende Endprodukt entspricht reinem Hydroxylapatit (Ca10[PO4]6OH2), das seine dem Norian entsprechende Endhärte nach 4–6 Stunden erreicht. BoneSource ist sehr dimensionsstabil und wird analog zum Norian mittels osteoklastischer Resorption von Knochen ersetzt. Mit BoneSource besteht eine lange positive Erfahrung im Einsatz, die auch in zahlreichen klinischen und experimentellen Studien belegt werden konnte. Allerdings hat dieses Material eine beschränkte Zulassung für die Mund-Kiefer-Gesichts-Chirurgie und zerfällt im Gegensatz zu Norian in wässriger Umgebung.

Polymere

Polymere kommen als synthetische Implantate zum Einsatz. Sie werden hydrolytisch in ihre Grundbausteine gespalten und metabolisiert. Aus der geringen Steifigkeit der Polymere resultiert eine stärkere Beanspruchung des Knochens34,64. In der chirurgischen Praxis finden Polymere daher vorwiegend Anwendung bei der Frakturfixation in Form von Schrauben und Stiften (z. B. SmartPins®, SmartScrew®, SmartTack® (selbstverstärktes PLLA) von Bionx Implants, Orthosorb Pin (PDO) von J & J Orthopedics, Polypin® (PLLA-co-DLLA) von Zimmer Dental4,56. Außerdem dienen sie zur Herstellung von chirurgischem Nahtmaterial und Netzen.

Als Knochenersatzmaterialien verwendete Polymere stehen z. B. als Substanzen wie Polyglycolid (PGA), Poly-L-lactid und Poly-D, L-lactid sowie Copolymere zur Verfügung. Die Abbaugeschwindigkeit der Copolymere hängt von deren Zusammensetzung ab, da Polyglycolide einem schnelleren Abbau unterliegen als Polylactide. Zur Verbesserung der mechanischen Festigkeit und Biointegrierbarkeit sowie aus Gründen der Röntgenopazität werden Polymere mit Calciumphosphaten kombiniert74. Die Eignung der bioresorbierbaren Polymere als Knochenersatzmaterial wird derzeit erprobt. Eine Vielzahl von präklinischen In-vivo- Studien (Tiermodelle) wurde mit unterschiedlichen Erfolgen durchgeführt – meist traten keine Komplikationen auf, zum Teil wurden aber Entzündungsreaktionen beobachtet.

Bioresorbierbare Polymere

Bioresorbierbare Polymere sind als reines Knochenersatzmaterial zur Defektauffüllung von geringerer Bedeutung als die Calciumphosphate. Der Abbau vieler dieser Polymere erfolgt ohne großen zellulären Einfluss und ist daher weniger stark vom Implantationsort und individuellen Patientenunterschieden abhängig als die osteoklastäre Resorption von Calciumphosphaten.

Die bioresorbierbaren Polymere gehören zu den Polyestern, Polycarbonaten und Polyanhydriden. Neben diesen Homopolymeren sind auch Copolymere sehr verbreitet. Poly (D,Llactidco-glycolid), abgekürzt PLGA, wird in verschiedenen Comonomer-Verhältnissen angeboten. Über das Comonomer-Verhältnis kann die Abbauzeit des Polymers eingestellt werden. Sie beträgt bei einem Milchsäure-( LA)-zu-Glycolsäure-(GA)-Verhältnis von 50:50 minimal 1–2 Monate, bei LA:GA = 65:35 3–4 Monate, bei LA:GA = 75:25 4–5 Monate und bei LA:GA = 85:15 5–6 Monate56. Durch Copolymerisation von Glycolid mit Trimethylencarbonat (TMC) oder ε-Caprolacton erhält man Materialien mit einer gegenüber Polyglycolid verringerten Steifigkeit50.

Der Abbau der bioresorbierbaren Polyester ist nicht auf die Oberfläche beschränkt, sondern erfolgt im ganzen Volumen (Volumendegradation, BULK-Degradation), da die Diffusion von Wasser in diese Polymere schneller ist als deren Hydrolyse. Die Beteiligung von Enzymen am Abbau dieser Polymere ist umstritten, auf jeden Fall aber nicht erforderlich. Im Anfangsstadium der Degradation ist die Beteiligung von Enzymen jedenfalls unwahrscheinlich, da sie aufgrund ihrer Größe nicht in das Polymer eindiffundieren können82.

Polyanhydride aus Sebacinsäure mit Zusatz von Dimeren ungesättigter Fettsäuren (FAD) als Comonomer zeigen einen anderen Abbaumechanismus: Aufgrund ihrer Hydrophobizität einerseits und der hohen Hydrolyseanfälligkeit der Anhydridbindungen andererseits erfolgt der Abbau nur an der Oberfläche (Oberflächendegradation, surface erosion)50.

Da resorbierbare Osteosynthese-Implantate schon vielfach klinisch eingesetzt wurden, sind auch wie von Böstman et al.8,9 beschrieben verlässliche Aussagen über ihre Biokompatibilität beim Menschen möglich. Bei PGA-Implantaten werden in 5 % aller Fälle klinisch manifeste Entzündungserscheinungen, im Mittel 11 Wochen nach der Operation, beobachtet. Bei langsamer degradierenden Polymeren ist die Komplikationsrate geringer, und die Reaktionen treten später auf, bei PLLA wurde sie noch nach 4–5 Jahren beobachtet. In leichten Fällen handelt es sich um schmerzhafte Erytheme, in schweren Fällen treten Osteolysen im Bereich der Implantate auf. Die Ursache für die mitunter beobachtete Fremdkörperreaktion ist bis heute nicht abschließend geklärt. Auf die histologischen Befunde stützt sich die Theorie, dass kleine, durch Erosion entstandene Polymerpartikel allein aufgrund ihrer Größe die Entzündung verursachen, ohne dass chemisch-toxikologische Gründe vorliegen müssen. Für diese Theorie spricht außerdem, dass auch Partikel aus bioinerten Polymeren Makrophagen aktivieren und Osteolysen auslösen können59. Dagegen spricht aber, dass Entzündungserscheinungen auch bei dem amorphen PDLLA beobachtet wurden, bei dessen Degradation keine Kristallite entstehen30.

Eine zweite These ist, dass eine lokale Übersäuerung durch die sauren Abbauprodukte der Polymere für die Entzündung verantwortlich ist. Aufgrund der chemischen Natur der degradierbaren Polymere entstehen als Abbauprodukte Carbonsäuren.

Wenn sich diese Säuren in der Umgebung des degradierenden Implantats anreichern, könnte der pH-Wert lokal absinken. Der Organismus reagiert aber sehr sensibel auf pH-Veränderungen. Beispielsweise wurde bei Invitro- Kulturen von Osteoblasten eine signifikante Abhängigkeit der Zellaktivität vom pH-Wert des Zellkulturmediums schon bei kleinen Veränderungen (variiert von 6.8 bis 7.8) gefunden26,41. Blut und Gewebeflüssigkeit enthalten Puffersysteme, die den pH-Wert bei 7.4 stabilisieren. Die Kapazität dieser Puffersysteme ist begrenzt. Besonders gefährlich scheint in diesem Zusammenhang die bei Degradationsexperimenten mitunter beobachtete Anreicherung saurer Degradationsprodukte im Inneren des Werkstückes zu sein82. Da die Esterhydrolyse durch Säuren katalysiert wird, liegt eine Autokatalyse durch die sauren Degradationsprodukte vor. Außerdem sind die Degradationsprodukte hydrophiler als das Polymer, erhöhen daher die Wasserkonzentration im Material und beschleunigen so die Degradation. Im Inneren des Materials können die Degradationsprodukte nicht abgeführt werden und reichern sich an, während sie aus dem Randbereich herausgelöst werden, sodass die Degradation der äußeren Schale langsamer ist als im Kern der Werkstücke. Im Laufe der Degradation bildet sich ein Reservoir flüssiger Säure in einer festen Schale. Bricht diese dann auf, so entlädt sich die Säure in das umgebende Gewebe. Bei In-vivo-Experimenten mit Mikro- pH-Elektroden konnten dagegen bisher nur unkritische pH-Absenkungen von 0,1–0,2 pH-Einheiten im umliegenden Gewebe gemessen werden30,52. Auch wenn ein klarer Beweis dafür fehlt, dass die Säurefreisetzung für die Entzündungsreaktionen verantwortlich ist, kann sie nur negative Auswirkung auf die Biokompatibilität haben.

3. Kompositmaterialien

Komposite biosynthetischer Transplantate be-stehen aus einem Trägermaterial, das als osteokonduktives Gerüst dient, kombiniert mit osteogenen Zellen und/oder Wachstumsfaktoren48,81. Im idealen Fall weist ein Komposit sowohl osteokonduktive als auch osteogene und/oder osteoinduktive Aktivitäten auf19,75,76.

Aufgrund der unzähligen Kombinationsmöglichkeiten zwischen anorganischen und organischen Komponenten ist keine Unterteilung der Komposite möglich67,74. Nach zahlreichen bisher entwickelten und ständig neu entstehenden Kompositen ist man immer noch auf der Suche nach einem geeigneten, vollständigen Ersatz für das autogene Knochentransplantat67,81.

Cornell und Lane17 entwickelten ein Komposit aus einer Kombination aus Kollagen, Knochenmark und Keramiken, mit dem 90 % der Defekte überbrückt werden konnten. Erste klinische Ergebnisse lassen vermuten, dass dieses Konstrukt ein hocheffektives Knochenersatzmaterial darstellt12,13. Dieses Komposit wird als eine Alternative zu autogenem Transplantat bei frischen Frakturen des Menschen untersucht81.

  • Abb. 6: Rasterelektronenmikroskopie von NanoBone-Partikeln und NanoBone®.

  • Abb. 6: Rasterelektronenmikroskopie von NanoBone-Partikeln und NanoBone®.
NanoBone® (Artoss GmbH; Abb. 6) ist ein relativ neues Kompositmaterial, das im Gegensatz zu konventionellen Hydroxylapatitkeramiken, welche durch Sinterung bei Temperaturen zwischen 1.100–1.500 °C erzeugt werden (wodurch ein sehr dichtes, kaum poröses, nicht abbaubares Material entsteht), im sogenannten Sol-Gel-Verfahren ohne Sinterungsprozess hergestellt wird. NanoBone® besteht zu 76 Gew.-% aus nanokristallinem Hydroxylapatit (HA) und zu 24 Gew.-% aus Siliziumdioxid (SiO2). Siliziumdioxid bewirkt ein Anheften körpereigener Proteine an die große Oberfläche, wodurch die Kollagen- und Knochenbildung, also das Remodelling, gefördert werden. Das Siliziumdioxid ist ein wichtiger Aufbaustoff für Kollagen und Knochen. Durch die hohe Porosität („Tannenzapfenstruktur“) und die dadurch bedingte lockere Packung des Granulats beträgt der Feststoffgehalt nur ca. 20 Vol.-%. Trotz der hohen Porosität besitzt NanoBone eine relativ hohe mechanische Bruchfestigkeit von ca. 40 MPa. Dieses rein synthetische Material nimmt sofort körpereigene Proteine in die Nanoporen auf und wird osteoklastär abgebaut. Tierexperimentell konnte nach 5 Wochen die Bildung von neuem trabekulärem Knochen beobachtet werden, wo- hingegen nach 8 Monaten das Material nahezu vollständig durch Osteoklasten abgebaut war1,6.

Fortoss Vital™ stellt ein resorbierbares, vollsynthetisches, osteokonduktives KEM aus porösem Calciumphosphat und Calciumsulfat dar. Das biphasische Komposit besitzt eine visköse formbare Konsistenz. Die Resorption des Calciumsulfates (führt zu Makroporositäten) zieht Zellen und interstitielle Flüssigkeit an. Dies führt zur Freilegung von Calciumphosphatpartikeln, die durch Osteoblasten umgebaut werden75,76.

  • Abb. 7: Das Füllmaterial easy-graft™.

  • Abb. 7: Das Füllmaterial easy-graft™.
easy-graft™ (Degradable Solutions; Abb. 7) besteht aus zwei Komponenten: einem Granulat (Spritze) und einem BioLinker™. Nach dem Anmischen ist easy-graft™ pastös und lässt sich direkt aus der Spritze in den Defekt einbringen. Im Kontakt mit Körperflüssigkeiten härtet easygraft ™ innerhalb von Minuten aus und bildet einen stabilen, aber dennoch porösen Formkörper. easygraft ™ ist biokompatibel und osteoregenerativ. Für phasenreines b-TCP und PLGA in geeigneter Darreichungsform sind Entzündungsreaktionen oder immunologische Abwehrreaktionen bekannt. Die Reinheit der b-Phase des TCP erlaubt einen vollständigen Abbau des Implantatmaterials im Körper30. Nach dem Einbringen in den angefrischten Knochendefekt füllt sich das Porenvolumen mit Blut, wodurch für die Heilung förderliche Faktoren bereitgestellt werden. Gewebe und Knochen können in das Augmentationsmaterial einwachsen. Parallel zur Ossifikation wird easygraft ™ langsam resorbiert, wodurch Calcium und Phosphat lokal freigesetzt werden. Nach Herstellerangaben soll das Material innerhalb von 9 bis 15 Monaten vollständig durch Knochen ersetzt werden. Erste tierexperimentelle Ergebnisse an Calvariadefekten von Kaninchen können die Effizienz dieses Kompositmaterials auch im Vergleich mit klassischen, xenogenen Materialien bestätigen73.

Mittlerweile gibt es ein easy-graft® CRYSTAL, pastös und mittels einer Spritze applizierbar. Es ist ebenfalls zu 100 % synthetisch, enthält aber nun zusätzlich eine Hydroxylapatitkomponente (60 % HA, 40 % b-TCP), wodurch die Resorptionseigenschaften verbessert werden sollen. Für easygraft®CRYSTAL liegen keine kontrollierten Studienergebnisse vor, weshalb zur Wirksamkeit bisher noch keine Aussagen getroffen werden können.

Abschließende Bewertung der KEM-Indikation

Knochenersatzmaterialien können in Kombination mit autologem Knochen ein ausreichendes Knochenlager schaffen, sind aber allein nur indikationsabhängig klinisch einsetzbar. Insbesondere im Rahmen der Sinusbodenaugmentation sowie zur Augmentation mehrwandiger Defekte können sie erfolgreich verwendet werden. Im Bereich absoluter vertikaler oder horizontaler Kieferkammaugmentationen sollten sie nur zur quantitativen Ergänzung von körpereigenem Material Einsatz finden.

Fazit und Ausblick

Für notwendige Augmentationen z. B. zur Schaffung eines suffizienten periimplantären Knochenlagers werden autologer Knochen und bei geeigneter Indikation auch Knochenersatzmaterialien eingesetzt. Humane allogene Materialien gehen bei guter Biokompatibilität mit dem Risiko von HIV-, HCV- und Prionentransmission einher. Die aktuell verfügbaren osteokonduktiven Materialien auf Hydroxylapatit-  und Tricalciumphosphat- Basis weisen eine vergleichbar gute Biokompatibilität, jedoch eine unterschiedliche mechanische Stabilität auf und lassen eine osteoinduktive Wirksamkeit vermissen. Die Modifikation von Knochenersatzmaterialien durch bioaktive Oberflächen beschleunigt die ossäre Integration und erweitert das Einsatzspektrum. Hochgradig wirksame osteoinduktive Wachstumsfaktoren, z. B. aus der BMP-Familie, können zu einer schnellen Defektregeneration führen, allerdings entspricht die kurzfristig induzierte Knochenqualität aufgrund nicht ausreichender Vaskularisation nicht immer den mechanischen Ansprüchen der Defektregion. Klinische Studien zur Dosis-Wirkungs-Beziehung und damit zur Optimierung der notwendigen Zytokinkonzentration stehen noch aus. Mögliche zukünftige Lösungswege stellen deshalb Kombinationen verschiedener osteogener und gefäßbildender Wachstumsfaktoren dar. Andere Ansätze verfolgen die Verwendung von Plasmiden, also der DNA der gewünschten Zytokine24. Um sämtliche Sicherheitsbedenken hinsichtlich der Integration ins Zellengenom mit potenzieller Mutagenese auszuräumen, kann zukünftig auch siRNA anstelle der DNA verwendet werden. Das Tissue Engineering von Knochen unter Einsatz osteogen differenzierter mesenchymaler Stammzellen stellt auch in Verbindung mit mikrochirurgischen Transplantaten eine Perspektive für die Zukunft dar. Zur erfolgreichen Invitro-Knochendifferenzierung und Maturation fehlen allerdings derzeit noch aussagekräftige Grundlagenarbeiten insbesondere mit Berücksichtigung des Einflusses pleiotroper Zytokine, spezifischer Transkriptionsfaktoren und Osteoprogenitorzellen.

Anmerkung: Wir danken sämtlichen Herstellern für die Bereitstellung des Bildmaterials.

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Näheres zum Autor des Fachbeitrages: Dr. Dr. Ralf Smeets - Dr. Dr. Andreas Kolk


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