Allgemeine Zahnheilkunde


OraVerse® – der aktuelle Stand


In Deutschland ist Phentolaminmesilat seit November 2011 vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) für die Anwendung in der Zahnheilkunde zugelassen. Nach der vorherigen Injektion einer Lokalanästhesie-Lösung mit einem vasokonstriktorischen Zusatz wird es als submuköse Applikation dazu eingesetzt, die Weichgewebsanästhesie und damit das unangenehme Taubheitsgefühl sowie die störende Funktionseinschränkung von Lippe und Zunge zu verkürzen. Im Folgenden werden Anwendung und Wirkung von Phentolaminmesilat unter pharmakologischem und wissenschaftlichem Aspekt beleuchtet und die klinische Relevanz überprüft.

In der Regel werden in der zahnärztlichen Lokalanästhesie Lösungen mit einem vasokonstriktorischen Zusatz verwendet. Am häufigsten handelt es sich dabei um Adrenalin. Einer der Gründe hierfür ist die Kompensation der unterschiedlich stark ausgeprägten vasodilatatorischen Effekte der Lokalanästhetika. Klinische Vorteile sind darüber hinaus eine längere und tiefere Anästhesie, geringere systemische Plasmaspiegel des Lokalanästhetikums sowie eine lokale Blutleere. Die lange Anästhesiedauer – insbesondere der Weichteile – wird jedoch von vielen Patienten als störend empfunden, vor allem nach nichtchirurgischen Routinebehandlungen. Sie führt nicht nur zu transienten sensiblen Defiziten mit dem Risiko der Selbstverletzung beim Essen und Trinken, sondern auch zu funktionellen Beeinträchtigungen beim Sprechen und der Nahrungsaufnahme. Patienten bevorzugen daher eine zeitlich und örtlich begrenzte, auf die konkrete Behandlung abgestimmte Lokalanästhesie [21].

Eine zeitliche Steuerung ist durch eine differenzierte Auswahl des Lokalanästhetikums und Vasokonstriktors bei der Infiltrationsanästhesie gut möglich. Zum einen können bei den Amiden kurz, mittellang und lang wirkende Substanzen differenziert werden, zum anderen kann insbesondere bei Articain und Lidocain durch die Zugabe von Adrenalin eine deutliche Steigerung von Erfolgsrate, Anästhesietiefe und Anästhesiedauer erzielt werden. Hierfür lässt sich eine Dosisabhängigkeit feststellen. Auch mit adrenalinreduzierten Lösungen (Articain 4 % mit Adrenalin 1 : 400.000) kann eine ausreichend lange und tiefe Anästhesie für Routinebehandlungen bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen erreicht werden [2,7]. Die Anästhesie mit einer adrenalinreduzierten Lösung führt ebenfalls zu einer Reduktion der Weichteilanästhesie, wenn auch in einem moderateren Ausmaß.

Bei der Leitungsanästhesie gilt dieser Zusammenhang allerdings nur eingeschränkt. Der Adrenalinzusatz führt aber auch hierbei zu einer längeren Anästhesiedauer [8]. Eine andere Option zur Limitierung des Anästhesieareals ist der Einsatz anderer Lokalanästhesietechniken, wie der intraligamentären oder intraossären Anästhesie. Hier wird durch die Applikation des Lokalanästhetikums in den Parodontalspalt bzw. den interdentalen Knochen eine suffiziente Anästhesie des Zahnes, aber nicht der umgebenden Weichteile erreicht.

Pharmakologische Aspekte

Phentolaminmesilat ist ein kompetitiver nicht spezifischer ?1- und ?2-Adrenorezep- torenblocker mit kurzer Wirkdauer. Durch die ?-adrenerge Blockade an der glatten Gefäßmuskulatur führt die Substanz zu einer Vasodilatation. Sie wurde bereits 1951 als Regitin® zur Blutdrucksenkung zugelassen [4]. Dies geschah insbesondere im Rahmen der Behandlung des Phäochromozytoms sowohl prä- als auch intraoperativ. Auch bei Intoxikationen mit indirekten Sympathomimetika (Cocain, Amphetamin) kann die Gabe von Phenolamin indiziert sein. Eine adrenalininduzierte Vasokonstriktion und Ischämie in vaskulären Endstromgebieten (z.B. Finger) lässt sich ebenfalls durch eine lokale Gabe von Phentolaminmesilat reperfundieren [13]. Zur Therapie neuropathischer und sympathisch unterhaltener Schmerzen und des komplexen regionalen Schmerzsyndroms (CRPS) kann es intravenös appliziert werden [14,18,20]. Bei der intravenösen Therapie werden selbstverständlich wesentlich höhere systemische Medikamentenspiegel (bis 100-fach) erreicht, als dies nach submuköser Gabe der Fall ist. Im direkten Vergleich submuköse versus intravenöse Gabe einer Karpule OraVerse® (400 ?g Phenolaminmesilat) lag der Faktor bei gesunden Probanden bei 8 [6,15].

Im Tierversuch konnte gezeigt werden, dass die vasokonstriktorischen Effekte nach einer Lidocain- bzw. Adrenalin-Injektion mehr als antagonisiert wurden und dass eine deutliche Vasodilatation im Vergleich zu Placebo und keiner Zweitinjektion resultierte. Auch eine neurogen induzierte Vasokonstriktion der Pulpa kann durch Phentolamin reduziert werden [9,10]. Gleiches gilt für die Weichgewebe – experimentell nachgewiesen für das Versorgungsgebiet der A. lingualis [11]. Auch die durch Remifentanil (kurz wirksames Opioid, das häufig zur Narkose eingesetzt wird) erreichte Reduzierung des Blutflusses in den oralen Geweben kann durch Phentolaminmesilat aufgehoben werden, nicht jedoch die systemischen hämodynamischen Veränderungen, während dies bei dem spezifischen Antagonisten Naloxon der Fall ist [16].

Diese Studien bildeten die präklinische Grundlage für die Hypothese, dass durch die lokale Injektion von Phentolaminmesilat die Weichteilanästhesie der Patienten nach zahnärztlicher Behandlung reduziert werden könnte. Studien zur Überprüfung dieses Wirkprinzips bei gesunden Probanden waren die logische Konsequenz [12]. Der erhöhte systemische Lidocainspiegel nach intraoraler Injektion von Lidocain mit Adrenalin und OraVerse® unterstützt die Hypothese, dass die Aufhebung der Vasokonstriktion mit dem beschleunigten Abstrom des Lokalanästhetikums der wahrscheinliche Wirkmechanismus des Phentolaminmesilats ist [15]. Dies führte aber selbst nach der Injektion von 4 Ampullen Lokalanästhesielösung, gefolgt von 2 Karpulen Phentolaminmesilat, nicht zu toxischen Plasmaspiegeln oder schwerwiegenden Nebenwirkungen (Tab. 1).

  • Tab. 1: Modifizierter FDA Clinical Review, NDA 22-159 (N-000), für OraVerse (Phentolaminmesilat).
  • Abb. 1: Die Injektionslösung wird in 1,7-ml-Karpulen vertrieben, die wie das Lokalanästhetikum in die gängigen Zylinderampullensysteme eingelegt werden. Der Lochstopfen ermöglicht die Fixierung einer Kralle, um so eine sichere Aspirationsprobe durchführen zu können.
  • Tab. 1: Modifizierter FDA Clinical Review, NDA 22-159 (N-000), für OraVerse (Phentolaminmesilat).
  • Abb. 1: Die Injektionslösung wird in 1,7-ml-Karpulen vertrieben, die wie das Lokalanästhetikum in die gängigen Zylinderampullensysteme eingelegt werden. Der Lochstopfen ermöglicht die Fixierung einer Kralle, um so eine sichere Aspirationsprobe durchführen zu können.

Zur lokalen Applikation steht Phentolaminmesilat als Lösung in einer Konzentration von 235 ?g/ml zur Verfügung, was 0,4 mg Substanz in einer 1,7-ml-Karpule entspricht (Abb. 1). Es handelt sich um eine klare, farblose Lösung ohne Konservierungsmittel mit einem pH-Wert von 3,5 bis 4,5. Es sollte bei 20 bis 25 °C gelagert werden, und dies maximal für 3 Jahre. Der Plasmaspiegel nach submuköser Applikation liegt bei Einsatz einer Karpule bei 1,34 ng/ml, entsprechend bei 2 Karpulen bei 2,8 ng/ml, während nach intravenöser oder intramuskulärer Injektion von 10 mg Phentolamin systemische Spiegel von 274 ng/ml erreicht werden.

Die Zulassung der Substanz für die zahnmedizinische Indikation erfolgte 2008 durch die Food and Drug Administration (FDA) in Amerika unter dem Handelsnamen OraVerse™ und 2012 für Deutschland unter demselben Namen.

Indikationen

  • Abb. 2: Anwendungsbeispiel: Applikation des Lokalanästhetikums als Infiltrationsanästhesie im rechten Oberkiefer.

  • Abb. 2: Anwendungsbeispiel: Applikation des Lokalanästhetikums als Infiltrationsanästhesie im rechten Oberkiefer.
Die Aufhebung der Gewebeanästhesie (vor allem Lippen und Zunge) und der damit einhergehenden funktionellen Defizite im Zusammenhang mit einer intraoralen Infiltrations- oder Leitungsanästhesie, bei der ein Lokalanästhetikum mit einem Vasokonstriktor-Zusatz (Katecholamin, in erster Linie Adrenalin) injiziert wurde, ist die Indikation von OraVerse® [23]. Es darf eingesetzt werden nach zahnmedizinischen Routineeingriffen wie Zahnreinigung, Entfernung von Zahnstein und Wurzelglättung, Präparation von Kavitäten, Füllungstherapie und Einsetzen von indirekten Restaurationen (Abb. 2). Die infrage kommende Personengruppe schließt Kinder im Alter von 6 Jahren und älter und einem Körpergewicht von mindestens 15 kg sowie Jugendliche und Erwachsene ein.

Bei älteren Patienten und solchen mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich, da weniger als 10 % der Substanz unverändert über die Niere ausgeschieden werden.

Kontraindikationen

Eine Allergie auf den Wirkstoff oder einen anderen Bestandteil der Lösung stellt eine absolute Kontraindikation dar. Da Phentolaminmesilat überwiegend in der Leber metabolisiert wird, sollte es – zumal keine Daten vorliegen – bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nur unter Vorbehalt eingesetzt werden. Gleiches gilt für Patienten mit einer Blutgerinnungsstörung und/ oder einer schweren, nicht medikamentös eingestellten kardiovaskulären Erkrankung.

Aufgrund der erhöhten Nachblutungsgefahr sind chirurgische Behandlungsmaßnahmen von der Indikationsstellung ausgenommen. Gleiches gilt für komplexe Behandlungen, bei denen mit postprozeduralen Schmerzen zu rechnen ist. Auch die Injektion im Rahmen der Lokalanästhesie ist ohne vorherige Gabe von Adrenalin nicht sinnvoll.

Kinder unter 6 Jahren und mit einem Körpergewicht unter 15 kg wurden bislang nicht in Studien untersucht, ebenso keine Patientinnen während Schwangerschaft und Stillzeit. Wechselwirkungen mit anderen Substanzen sind derzeit nicht bekannt. Es steht kein Antidot zur Verfügung.

Applikation

Die Injektion sollte nach Abschluss der schmerzhaften Behandlung in der gleichen Region und mit der entsprechenden Injektionstechnik wie die Lokalanästhesie erfolgen (Abb. 3 a und b). Dies kann sowohl das definitive Behandlungsende als auch ein Zwischenschritt, wie z.B. der Verschluss der Dentinwunde, sein. Die Dosierung richtet sich bei erwachsenen Patienten und Kindern über 12 Jahre (und einem Körpergewicht über 30 kg) nach der Menge des injizierten Lokalanästhetikums. Dies bedeutet konkret: Eine Ampulle Lokalanästhesie-Lösung (1,7 ml) entspricht einer Karpule Phentolaminmesilat (1,7 ml). Die maximal empfohlene Dosis liegt bei 2 Karpulen OraVerse® (entsprechend 800 ?g Phentolaminmesilat). Bei Kindern zwischen 6 und 11 Jahren erfolgt die Dosierung primär körpergewichtsbezogen. Bei einem Gewicht zwischen 15 und 30 kg werden maximal 200 ?g Phentolaminmesilat (1/2 Karpule OraVerse®) empfohlen, bei einem Körpergewicht über 30 kg 400 ?g (1 Karpule OraVerse®) (Tab. 2).

  • Abb. 3a: OraVerse® wird mit gleicher Technik und gleichem Volumen in der gleichen Region appliziert.
  • Abb. 3b: Das neue Arzneimittel OraVerse® von Sanofi hebt erstmals die dentale Lokalanästhesie mit Vasokonstriktor auf.
  • Abb. 3a: OraVerse® wird mit gleicher Technik und gleichem Volumen in der gleichen Region appliziert.
  • Abb. 3b: Das neue Arzneimittel OraVerse® von Sanofi hebt erstmals die dentale Lokalanästhesie mit Vasokonstriktor auf.

  • Tab. 2: Dosierung von Phentolaminmesilat.
  • Tab. 2: Dosierung von Phentolaminmesilat.

Nebenwirkungen

Im Rahmen der Zulassungsstudien konnten weder relevante systolische noch diastolische Blutdruckabfälle festgestellt werden. Auch gab es keine Zunahme des Schmerzempfindens nach den zahnärztlichen Behandlungen.

Selbst bei versehentlicher intravenöser Gabe einer Karpule Phentolaminmesilat über einen Zeitraum von einer Minute (empfohlene Injektionsgeschwindigkeit für intraorale Injektionen: 1 ml/30 sec) kam es im Vergleich zur submukösen Gabe nicht zu einer Zunahme der Anzahl unerwünschter Ereignisse [5].

Lokale und systemische Toxizität wurden im Tierversuch über einen Zeitraum von 22 Tagen untersucht. Im Vergleich zu Placebo konnten weder klinisch noch laborchemisch bzw. durch histologische Untersuchungen der großen Organe toxische Veränderungen bei den Tieren festgestellt werden [19]. Lokal zeigten sich eine geringe perineurale Entzündung peripherer Trigeminusäste sowie entzündliche Infiltrate der umgebenden Gewebe ohne kausalen Bezug zu Phentolamin. Bei einem Versuchstier konnten minimale periphere Nervdegenerationen in der Gingiva und infolge von Mehrfachinjektionen eine chronische perineurale Entzündung festgestellt werden.

Unerwünschte Ereignisse, die in mehr als 1 % der Fälle auftraten oder um 1,5 % gegenüber der Kontrollgruppe häufiger waren, bestanden in Bradykardien (7 von 481 Studienteilnehmern, Kontrollgruppe 1 von 388) und Blutdruckanstieg (9 von 481, Kontrollgruppe 5 von 388). Die Veränderungen waren jedoch nicht klinisch relevant.

Am häufigsten kam es zu Schmerzen im Bereich der Injektionsstelle. Dies war nach OraVerse®-Gabe bei 5 % der Studienteilnehmer der Fall im Vergleich zu 4 % in der Kontroll- bzw. Placebogruppe. Bei jeweils 1 % der Testgruppenpatienten kam es zu einer Reaktion der Gewebe an der Injektionsstelle, Kiefer- oder oralen Schmerzen bzw. Druckschmerzen. Diese Symptome traten bei den anderen Studienteilnehmern nicht auf. Bei den erwachsenen Patienten konnten zusätzlich häufiger Kopfschmerzen beobachtet werden.

Die beobachteten unerwünschten Wirkungen wiesen in ihrer Frequenz in den untersuchten Altersgruppen (3 bis 11 Jahre, 12 bis 17 Jahre, 18 bis 64 Jahre und < 64 Jahre) keine spezifischen Unterschiede auf.

Wissenschaftliche Ergebnisse

Für die submuköse Applikation liegen mehrere randomisierte, kontrollierte klinische Studien vor. Diese wurden im Rahmen der Zulassung sowohl von der FDA als auch dem BfArM sorgfältig bewertet.

In zwei wissenschaftlichen Phase-III-Studien an erwachsenen Patienten und Jugendlichen (n = 484) wurde die Rückbildung der Weichteilanästhesie, differenziert nach dem Ort der Injektion (Ober- bzw. Unterkiefer), untersucht [5]. Hierzu wurden die Probanden über 5 Stunden hinsichtlich der Sensibilität von Lippen und Zunge sowie der funktionellen Fähigkeiten (Sprechen, Lächeln, Trinken von Flüssigkeit) getestet. Weitere Parameter waren kardiovaskuläre Effekte, Schmerzen und Nebenwirkungen.

Es zeigte sich, dass nach der Injektion von OraVerse® die Weichteilanästhesie signifikant (p < 0,0001) kürzer war als nach einer Scheininjektion. Im Oberkiefer (Testregion Oberlippe) war die Zeit (jeweils Median) von 133 Minuten auf 50 Minuten (62,3 %) reduziert. Im Unterkiefer wurde bei der Unterlippe eine Reduktion von 155 Minuten auf 70 Minuten (54,8 %) und bei der Zunge von 125 Minuten auf 60 Minuten (52 %) gemessen. Die funktionelle Erholungsphase war ebenfalls entsprechend kürzer. Es zeigten sich keine eindeutigen Unterschiede in den verschiedenen Subgruppen (Alter, Geschlecht, Lokalanästhetikum, Art der Behandlung).

Die Kreislaufparameter zeigten in beiden Gruppen vergleichbare Fluktuationen. Der postprozedurale Schmerz, gemessen mittels subjektiver Einschätzung auf der visuellen Analogskala und der Einnahme von Analgetika, war ebenfalls vergleichbar. Auch hinsichtlich der unerwünschten Ereignisse ließen sich keine Unterschiede feststellen.

Mit einem vergleichbaren Design (prospektiv, randomisiert, doppelblind) wurden auch 152 Kinder (4 bis 11 Jahre [22]) untersucht. Nach den Injektionen im Oberkiefer (überwiegend Infiltration) war die Weichteilanästhesie im Median um 52,5 Minuten (46,7 %, p = 0,002) kürzer, im Unterkiefer (Leitung N. alveolaris inferior oder Gow-Gates-Block) lag die Differenz bei 67,5 Minuten (60 %, p = 0,003). Mit einer Frequenz von 14,6 % unerwünschter Ereignisse nach OraVerse® im Vergleich zu 12,5 % in der Kontrollgruppe konnte auch für diese vulnerablere Patientengruppe die Sicherheit der Substanz gezeigt werden. Wiederum traten lokale Beschwerden am häufigsten auf und die kardiovaskulären Effekte blieben ohne klinische Relevanz.

In einer weiteren Studie ließ sich bei dieser Klientel eine Reduktion der selbstinduzierten Weichteilverletzungen durch die verkürzte Anästhesiedauer beobachten [17].

Pulpen- und Weichteilanästhesie wurden im Cross-over-Design (Phentolaminmesilat- versus Scheininjektion) in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Injektion (30 versus 60 Minuten [3]) untersucht. Der Effekt konnte für beide Messparameter nachgewiesen werden. Die frühere Gabe führte zu einer entsprechend kürzeren Anästhesiezeit (24 Minuten). Dies bestätigt die Empfehlung der Applikation nach Abschluss des vermutlich schmerzhaften Behandlungsabschnittes.

Fazit und klinische Relevanz

Insgesamt betrachtet stellt die Anwendung von Phentolaminmesilat in der beschriebenen Indikation einen sicheren und innovativen Schritt hin zu einer differenzierten zahnärztlichen Lokalanästhesie dar. Dies bedeutet ein auf Patient, Behandlung und Zahnarzt abgestimmtes Behandlungsregime. Die Lokalanästhesie als Goldstandard der Schmerzausschaltung wird hierdurch nicht infrage gestellt, sondern in ihrer Indikationsstellung und Akzeptanz gestärkt. Selbst Patienten, die aufgrund des störenden Taubheitsgefühls bzw. der Funktionseinschränkung bislang auf eine Injektion verzichtet haben, können nun von einer schmerz-, angst- und stressfreieren Behandlung profitieren.

Medizinische Indikationen sind vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Compliance (Alter, Behinderung) im Hinblick auf die Reduktion des Risikos der Selbstverletzung zu sehen. Aber auch Patienten, die keine lange Nahrungskarenz einhalten sollten (z.B. Diabetiker), werden von dem schnelleren Abklingen der Weichteilanästhesie profitieren.

Selbstverständlich dürfen durch die neue Möglichkeit der Verkürzung der Wirkzeit nicht die Dosierungs- und Applikationsempfehlungen für die Lokalanästhesielösung außer Acht gelassen werden.

Aufgrund der positiven Risiko-Nutzen-Relation lohnt es sich für den Zahnarzt, sich mit dieser Substanz näher zu beschäftigen, obwohl sie sicher nur für eine begrenzte Patientenklientel infrage kommt. Eine breitere Anwendung außerhalb klinischer Studien ist notwendig, um das Indikationsspektrum besser spezifizieren zu können [1].

Auch die weiteren Optionen für eine reduzierte Weichteilanästhesie (Dauer bzw. Ausdehnung), z.B. durch Reduktion der Adrenalinkonzentration in der Lokalanästhesielösung, oder die Verwendung spezieller Techniken, wie etwa der intraligamentären oder intraossären Anästhesie, sollten bei der differenzierten Indikationsstellung im Rahmen der Schmerzausschaltung beachtet werden.

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Bilder soweit nicht anders deklariert: Prof. Dr. Dr. Monika Daubländer , Dr. Dörte Kauschat-Brüning


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