Parodontologie


Hyaluronsäure in der Parodontologie


Wie die Autoren des folgenden Beitrages berichten, erscheint die Verwendung von Hyaluronsäure bei der Behandlung pathologischer Veränderungen des Parodontiums unter Berücksichtigung positiver Effekte auf Fibroblasten, Knochenregeneration und Wundheilung sinnvoll. Neben der Erläuterung von Aufbau, Wirkungsprinzip und Eigenschaften von Hyaluronan oder Hyaluronsäure stellten sie erste Resultate aus klinischen Studien in der Gingivitis- und Parodontitistherapie vor, die die positiven Auswirkungen von Hyaluronsäure auf den Heilungsverlauf bestätigen.

Die multikausale Ätiologie parodontaler Erkrankungen erfordert interdiziplinäre Behandlungskonzepte und die Wahl einer Therapie, die sich auf die mikrobiologische Natur der Erkrankung ausrichtet [17]. Oftmals reicht der Einsatz eines einzigen Therapiemittels zur Bekämpfung der bakteriellen Infektion nicht aus, um ein stabiles Ergebnis erzielen zu können. Zur Bekämpfung chronischer bakteriell bedingter Erkrankungen des Zahnhalteapparates werden in wesentlichen Anteilen im Biofilm enthaltene Mikroorganismen durch mechanische Instrumentation entfernt. Andererseits verbleiben stets Restkeime in der parodontalen Tasche, sodass eine vollständige Keimfreiheit nicht erreicht werden kann. Zahlreiche Studien zeigen nur geringfügige Verbesserungen der Keimzahlen und fordern zur effektiveren Senkung der Zahl der parodontopathogenen Bakterien zusätzlich die Anwendung adjuvanter antimikrobiell wirksamer Substanzen [16,9,39,40].

Hyaluronsäure als Adjuvans in der Gingivitis- und Parodontitistherapie

Die Gabe von Antibiotika verlangt aufgrund der erhöhten Gefahr der Ausbildung resistenter Stämme und möglicher Arzneimittelinteraktionen eine strenge Indikationsstellung [51]. Eine mögliche Alternative in der Behandlung bakterieller Erkrankungen besteht in der zusätzlichen Verwendung von Hyaluronsäure. Diese zeigte bei der Therapie von chronisch entzündlich bedingten Erkrankungen wie z. B. bei Arthritispatienten [63, 19], bei Verletzungen der oberen Atemwege [33] sowie bei hochgradiger Strahlenepithelitis [27] und in weiteren Studien regulierende, schützende, antiödematöse, antiinflammatorische und als Radikalfänger protektive Effekte [56,59, 52,38,42,62,24]. Für die Wiederherstellung der parodontalen Integrität ist Hyaluronsäure aufgrund ihrer komplexen Interaktionen mit der extrazellulären Matrix und ihren Bestandteilen unverzichtbar [30,53]. Hyaluronsäure zeigte dabei einen positiven Einfluss auf Fibroblasten, Knochenregeneration und Wundheilung [1,35,44,60].

Aufbau, Wirkungsprinzip und Eigenschaften von Hyaluronan

Hyaluronsäure ist ein physiologischer, extrazellulärer, ubiquitärer Bestandteil des Bindegewebes in der Mundschleimhaut und vor allem der Gingiva [8,54]. Der Nachweis von Hyaluronsäure im Parodontium zeigt deren strukturelle Bedeutsamkeit [45,2,3]. Hyaluronsäure gehört zu den Mukopolysacchariden und befindet sich im Extrazellularraum als interstitielle Grundsubstanz. Hyaluronan ist ein simples Biopolymer, bestehend aus D-Glukuronsäure (Uronsäure) und dem Aminozucker N-Acetyl-D-glukosamin. Über die Verknüpfung der Zuckerringe durch ?-(1–3)- und ?-(1–4)-glykosidische Bindungen an den oxygenierten Atomen entstehen unverzweigte Disaccharideinheiten, welche zueinander um 180° rotiert angeordnet sind [47]. Das Gerüst der Hyaluronsäure wird dabei durch interne Wasserstoffbrückenbindungen stabilisiert.

Das Wirkungsprinzip der Hyaluronsäure liegt in den unterschiedlichen Formen, die diese annehmen kann. In wässriger Umgebung kommt es infolge einer spontanen Aggregation der Hyaluronsäureketten (Sekundärstruktur) zur Entstehung dreidimensionaler Maschennetzwerke (Tertiärstruktur). Zusammen mit anderen Glykosaminoglykanen bildet die Hyaluronsäure ein Proteoglycangel, in das zelluläre und fibröse Komponenten eingebettet sind [4]. Zellen mit spezifischen Bindungsstellen (CD44-Rezeptoren) sind in der Lage, große Hyaluronsäurenetzwerke um sich zu verankern, wodurch eine Hülle aus Hyaluronsäure entstehen kann, die sogenannte Halo [49].

Hyaluronsäure besitzt eine regulierende Funktion bei der Organisation der extrazellulären Matrix und ihrer Bestandteile [52]. Dabei bildet das Hyaluronsäurenetzwerk eine der Voraussetzungen für den Stoffaustausch und dient als Barriere gegen das Eindringen fremder Substanzen. Aufgrund des komprimierten Maschennetzwerkes fungiert Hyaluronan als eine Art Filter („Siebeffekt“) und immobilisiert dadurch größere Partikel [7]. Durch die Bildung sogenannter protektiver Halos können Zellen vor lysosomalen Abbauprozessen und Hydroxylradikalen geschützt werden [38]. Diese perizellulären Hüllen aus Hyaluronsäure dienen verschiedenen Zelltypen als Schutz vor äußeren viralen und bakteriellen Einflüssen [34,26].

Die negativ geladene Hyaluronsäure hat die Fähigkeit, enorme Mengen an Wasser und verschiedene Plasmaproteine über Wasserstoffbrückenbindungen und die polaren Enden zu binden, und fungiert somit als eine Art „osmotischer Puffer“ der extrazellulären Matrix. Bei vollständiger Hydratation kommt es zu einer Volumenzunahme um den Faktor 1.000 gegenüber der nicht hydratisierten Form [26]. Somit ist Hyaluronsäure in der Lage, bei entzündlich bedingtem erhöhtem Plasmafluss einen antiödematösen Effekt auf das beteiligte Gewebe auszuüben [52]. Der erfolgreiche Einsatz von Hyaluronsäure bei der Bekämpfung chronischer Entzündungsherde bei Arthritispatienten [63] und der Therapie strahleninduzierter Zellschädigungen [27] weist ebenfalls auf ihr antiinflammatorisches Potenzial hin. Des Weiteren beeinflusst Hyaluronan auf bisher noch unbekannte Weise zelluläre Wachstumsfaktoren. Dies variiert je nach Zelltyp, molekularer Größe und der Konzentration der Hyaluronsäure [57]. In Zellen, welche in Bezug auf die Migration und Proliferation stark aktiv sind, so z. B. in embryonalen Fibroblasten [5] sowie dermalen und epithelialen Zellen [12], ist Hyaluronsäure in erhöhter Konzentration anzutreffen. In Verbindung mit erhöhten Konzentrationen von Hyaluronsäure und der positiven Beeinflussung zellulärer Wachstumsprozesse ist ein geweberegenerierender Einfluss vorstellbar [57,58,5].

Hyaluronsäure im Zusammenhang mit einer PA-Erkrankung

Bei chronischen Entzündungsprozessen kommt es zur Zerstörung von Proteoglykanen und der Veränderung der Hyaluronsäurestruktur in Bindegewebsfibroblasten. Hierbei konnten steigende Konzentrationen von Glykosaminoglykanen in der Sulkusflüssigkeit als ein Zeichen für parodontale Erkrankungen detektiert werden [13]. Bei Parodontitispatienten wurden vermehrt Interleukin- 1? (IL-1?), Interleukin-2 (IL-2) und Prostaglandin E2 (PGE2) im Zusammenhang mit parodontaler Destruktion nachgewiesen [43]. In-vitro-Untersuchungen zeigten bei der Aktivierung von Fibroblasten durch die Zytokine IL-1? und TNF-? einen Anstieg der Hyaluronidasen, also spezifischer Enzyme, die für den Abbau von Hyaluronsäure zuständig sind. Diese Hyaluronidasen wirken dabei anscheinend synergistisch mit degradierter Hyaluronsäure bei der Zerstörung des Desmodonts während eines entzündlichen Prozesses [31]. Fragmente niedrigmolekularer Hyaluronsäure induzieren darüber hinaus über den nukleären Transkriptionsfaktor-?B (NF-?B) die Aktivierung alveolärer Makrophagen während chronischer Entzündungsreaktionen. Hochmolekulare Hyaluronsäuren zeigten hingegen keinerlei Auswirkungen auf die Bioaktivität von Makrophagen [29,18]. Folglich entscheidet die molekulare Größe der Hyaluronsäure über den Einfluss auf die Makrophagen. Dies verdeutlicht die zellvermittelten Auswirkungen chronischer Entzündungen auf die Hyaluronsäurestruktur.

Erste direkte Interaktionen von Hyaluronsäure mit einem parodontopathogenen Bakterium wurden mithilfe eines Enzyme-Linked Immuno Assays bei Treponema denticola nachgewiesen. Weitere Untersuchungen konnten im Rahmen einer Vorbehandlung von Treponema denticola mit Hyaluronsäure eine Reduzierung der Bindungsaffinität des Keimes gegenüber parodontalen Zellen um bis zu 70 % zeigen [15]. Das Vorkommen von Hyaluronsäure abbauenden Enzymen (Hyaluronidasen) im menschlichen Speichel ist oftmals bakteriellen Ursprungs und abhängig von der Bakteriengesamtzahl. Eine erhöhte Bakterienanzahl senkt also die Konzentration der Hyaluronsäure. Das verminderte Vorkommen von Hyaluronsäure bei Patienten mit akut nekrotisierender ulzerierender Gingivitis kann dadurch auf eine hohe Aktivität bakterieller Hyaluronidasen zurückgeführt werden [25]. Weitere Untersuchungen oraler Bakterien ergaben eindeutige Hyaluronidaseaktivitäten bei Treponema denticola, Prevotella oris und Propionibacterium acnes, welche im Zusammenhang mit aktiven parodontalen Läsionen und der Zerstörung der Bindegewebsstruktur stehen [11,46,14]. Ein Abbau von Hyaluronsäure durch bakterielle Hyaluronidasen wirkt sich unvermittelt negativ auf die Integrität des Gingivaepithels aus [46].

Weiterhin besteht ein Zusammenhang zwischen dem Vorkommen von Hyaluronsäure und der Wundheilung in Geweben. Bei der Neustrukturierung der Zellen nach Gewebedefekten dient Hyaluronsäure als ein Regulator der Migration und der Zellteilungsmechanismen. Darüber hinaus beeinflusst sie die Zellmotilität nachweislich positiv [57, 55,52]. Der Blutplättchen-Wachstumsfaktor PDGF (platelet– derived growth factor) stimuliert Gingivafibroblasten des Menschen zur Proliferation und vermehrten Hyaluronsäuresynthese. Dieser Wachstumsfaktor steht im Zusammenhang mit Reparatur- und Regenerationsvorgängen parodontaler Gewebe nach entzündlicher Gewebsschädigung [1]. Die Fähigkeit der Hyaluronsäure zur Beschleunigung der Osteogenese wurde mehrfach diskutiert. Sie reicht von der Hemmung der Zellaggregation bis hin zu osteoinduktiven Effekten hochmolekularer Hyaluronsäure in Röhrenknochen von Ratten [35,44]. Die Stimulation durch Wachstumsfaktoren (basic fibroblast growth factor, FGF-2) führte in Zellen des Parodonts von Menschen zur vermehrten Expression von Hyaluronsäuresynthetasen (HAS1- und HAS2-mRNA) und damit zur verstärkten Synthese hochmolekularer Hyaluronsäure. Die Ursache dafür könnte in der vermehrten Zellteilungsrate von mesenchymalen Stammzellen des Parodonts liegen [50]. Die natürliche Steigerung der Hyaluronsäuresynthese durch den basic fibroblast growth factor (FGF-2), einem wichtigen Bestandteil der extrazellulären Matrix innerhalb der Wundheilung von parodontalen Gewebe, führte zum Versuch der Applikation von Hyaluronsäure in künstlich geschaffene, vertikale Alveolarknochendefekte von Ratten. Die teilweise Regeneration der Knochendefekte war durch eine starke Anreicherung von Osteoblasten gekennzeichnet [20]. Die Aktivierung von CD19, einem B-lymphozytären Oberflächenrezeptor, durch Hyaluronsäure könnte einen weiteren Regulationsmechanismus zur Verbesserung der Wundheilung beschädigter Gewebestrukturen liefern [21]. Eine Nachahmung von Effekten der fetalen Wundheilung ohne Narbenbildung und Fibrosierung durch hohe Konzentrationen von Hyaluronsäure könnte zur Verbesserung der Geweberegeneration in der Mundhöhle führen [28]. Die Beteiligung der Hyaluronsäure an der Blutgerinnungskaskade beeinflusst die Phasen der Wundheilung. Vermutlich kommt es durch die Aktivierung mehrerer Blutzellen zur Synthese und Freisetzung von Hyaluronsäure, die daraufhin in die Fibrinmatrix integriert wird [60]. Produkte des Hyaluronsäureabbaus stimulieren über Endothelzellen die Angiogenese und ermöglichen die Ernährung von neu gebildetem Gewebe [10,61].

Studienergebnisse aus dem Bereich der Gingivitisund Parodontitistherapie

  • Abb.1: Hyaluronsäurepräparate für den Patientengebrauch.

  • Abb.1: Hyaluronsäurepräparate für den Patientengebrauch.
Die Anwendung exogen applizierbarer Hyaluronsäure zur Behandlung der durch Plaque induzierten Gingivitis wurde bisher in drei kontrollierten Studien untersucht. Pagnacco et al. [32] untersuchten ein Hyaluronsäuregel (Gengigel®, Abb. 1) als Adjuvans zur täglichen Mundhygiene bei 60 Gingivitispatienten. Es kam zu einer signifikanten Verbesserung des Sulkusblutungsindex sowie der Rötung und Schwellung der Gingiva und der Interdentalpapille nach zwei und weiteren vier Wochen in der Hyaluronsäuregruppe. Eine andere Studie von Pistorius et al. [37] zeigte eine Verringerung des Sulkusblutungsindex um 20 % durch die Verwendung eines Hyaluronsäuresprays (Gengigel®) bei Gingivitispatienten nach sieben Tagen.

In eigenen Untersuchungen [22] wurde Hyaluronsäure in Form eines Gels (0,2 % Hyaluronan Gel der Firma Merz Dental) als Adjuvans zur individuellen Oralhygiene bei der Behandlung plaqueinduzierter Gingivitis getestet. In der randomisierten klinischen Doppelblindstudie wurden 50 Männer erfasst, die über einen Zeitraum von drei Wochen zweimal täglich zur Mundhygiene Hyaluronsäuregel bzw. ein Placebo verwendeten. In der Hyaluronsäuregruppe zeigte sich eine signifikante Reduktion der Plaqueindizes nach Tag 4 (p = 0,011) und des Papillenblutungsindex am Tag 7 (p = 0,001).

Einige Studien belegen auch positive Effekte der Hyaluronsäure auf den Therapieverlauf bei Parodontitis. Einen wesentlichen Bestandteil der Pathogenese bei Parodontalerkrankungen stellt der fortlaufende Befestigungsverlust dar, welcher mit einer Verringerung der extrazellulären Matrix einhergeht. Diese lässt sich durch den Abbau von physiologisch im Parodont vorkommender Hyaluronsäure nachweisen [65]. Andererseits führte eine zusätzliche Applikation von Hyaluronsäure zur Verbesserung von Prozessen der Wundheilung. Dabei interagiert Hyaluronan mit der extrazellulären Matrix bei der Regeneration parodontaler Schädigungen [30,53]. Aufgrund ihrer antiinflammatorischen, antiödematösen und protektiven Effekte als Radikalfänger sowie einer vermutlich antibakteriellen Wirkung untersuchte man den zusätzlichen Nutzen von Hyaluronsäure in der Parodontitistherapie.

  • Abb. 2: Hyaluronsäurepräparate zur zahnärztlichen Verwendung.

  • Abb. 2: Hyaluronsäurepräparate zur zahnärztlichen Verwendung.
Rispoli et al. [41] analysierten die Auswirkungen der Anwendung von Hyaluronsäuregel nach individueller Mundhygiene durch Patienten mit chronischer Parodontitis. Die Verwendung des Hyaluronsäuregels in der Testgruppe führte zur signifikanten Verbesserung der Werte von Bluten auf Sondieren und der Sondierungstiefen (p < 0,01). In einer weiteren Studie von Xu et al. [64] wurden die Auswirkungen von subgingival applizierter Hyaluronsäure (Gengigel®, Abb. 2) nach scaling and root planing (SRP) während einer dreimonatigen Initialtherapie einer marginalen Parodontitis untersucht. Dabei wurden klinische Werte wie Sondierungstiefen, Attachmentlevel und die Fließrate der Sulkusflüssigkeit sowie die Menge von parodontopathogenen Markerkeimen (Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Tannerella forsythia und T. denticola) zum Zeitpunkt des Untersuchungsbeginns, nach sechs und zwölf Wochen gemessen. Abgesehen von einer schnelleren Reduktion der Fließrate der Sulkusflüssigkeit durch Hyaluronsäure (p = 0,0014) konnte kein Unterschied zur Kontrollgruppe festgestellt werden. Ein weitaus kürzeres Untersuchungsintervall stellt die Studie von Johannsen et al. [23] dar. Bereits eine Woche nach Therapiebeginn wurden mögliche Auswirkungen einer subgingivalen Applikation von Hyaluronsäuregel zur full mouth disinfection (FMD) geprüft. Das Split-mouth-Studiendesign umfasste zwölf Patienten mit chronischer Parodontitis. Nach zwölf Wochen zeigten das Bluten auf Sondieren und die Sondierungstiefen eine statistisch signifikante Reduktion (p < 0,05) gegenüber der Kontrollseite.

Die bisherigen klinischen Studien konnten die von Pirnazar et al. [36] festgestellten bakteriostatischen Effekte nicht bestätigen. Bei ersten In-vitro-Untersuchungen von Pirnazar et al. [36] hatte Hyaluronsäure mit einem hohen Molekulargewicht (1.300 kD) das Bakterienwachstum aller sechs getesteten Stämme (auch bei A. actinomycetemcomitans und P. gingivalis) gehemmt. Carlson et al. [6] beobachtete bei der Verwendung einer Hyaluronsäurebiomatrix später ebenfalls einen wachstumshemmenden Effekt in Höhe von 76,8 % auf pathogene Keime. In einer eigenen klinischen Studie wurden über einen Zeitraum von sechs Monaten die Auswirkungen von Hyaluronsäureapplikation während und nach dem scaling and root planing bei chronischer Parodontitis getestet. Dazu wurde nach Durchführung des SRP in der Testgruppe Gengigel prof® (mit 0,8 % Hyaluronsäure) in die parodontalen Taschen eingebracht. Zusätzlich trugen die betreffenden Probanden während der folgenden 14 Tage zweimal täglich morgens und abends Gengigel® (0,2 %) auf den Gingivarand auf. Innerhalb der ersten sieben Tage nach dem SRP wurde in beiden Gruppen mit Chlorhexidindigluconat-Mundspüllösung (0,2 %) eine Minute lang gespült. Die Anwendung von Hyaluronsäure als Ergänzung zur mechanischen Therapie führte vor allem in Bezug auf die Entwicklung der Keimzahlen im Untersuchungszeitraum von sechs Monaten zu signifikant besseren Ergebnissen in der Testgruppe. Beim Betrachten der Gesamtbakterienzahl konnte nur in der Testgruppe eine Stabilisierung der Keimzahlen beobachtet werden. Nach der Therapie lag in der Testgruppe in 22 % der Fälle die Bakterienanzahl unterhalb der Nachweisgrenze und die Gruppen mit hohen Keimzahlen waren deutlich verringert (Abb. 3). In der Testgruppe kam es zu einer nachweislich statistisch signifikanten Abnahme von Campylobacter rectus und Treponema denticola über den gesamten Untersuchungszeitraum. Des Weiteren wies die Testgruppe für Aggregatibacter actinomycetemcomitans nach sechs Monaten eine geringere Keimzahl auf.

  • Abb. 3: Entwicklung der Gesamtbakterienzahl nach SRP mit und ohne Hyaluronsäure.
  • Abb. 4: Entwicklung der Keimbelastung in unterschiedlich tiefen Zahnfleischtaschen nach SRP mit und ohne Hyaluronsäure.
  • Abb. 3: Entwicklung der Gesamtbakterienzahl nach SRP mit und ohne Hyaluronsäure.
  • Abb. 4: Entwicklung der Keimbelastung in unterschiedlich tiefen Zahnfleischtaschen nach SRP mit und ohne Hyaluronsäure.

Insbesondere hohe Sondierungstiefen profitierten und zeigten keine höhere Bakterienbesiedelung als geringere Taschentiefen (Abb. 4). Es waren keine Unterschiede in der bakteriellen Besiedlung unterschiedlich tiefer Taschen mehr nachweisbar (p = 1,000), in der Kontrollgruppe hingegen wurde auch noch nach sechs Monaten ein vermehrtes Vorkommen für Bakterien in erhöhten Sondierungstiefen ermittelt (p = 0,05). Die zusätzliche Applikation von Hyaluronsäure führte in unserer Studie erstmals zu einer nachgewiesenen Hemmung des Bakterienwachstums und zur Senkung der Keimbelastung in höheren Sondierungstiefen. Dieses entspräche dem von Pirnazar et al. [36] beschriebenen bakteriostatischen Effekt der Hyaluronsäure, der zu einer möglichen Immobilisierung der Keime sowie zur Unterdrückung der bakteriellen Vermehrung und Invasion geführt haben könnte. Eine weitere Ursache für die verhinderte bakterielle Streuung könnte das alleinige erhöhte Vorkommen von Hyaluronsäure sein, welche die Wirkung bakterieller Hyaluronidasen abgeschwächt hat. Diese dienen im Allgemeinen der Mobilität von Bakterien innerhalb des physiologischen Hyaluronsäurenetzwerkes [6].

Fazit

Die Verwendung von Hyaluronsäure bei der Behandlung pathologischer Veränderungen des Parodontiums scheint unter Berücksichtigung positiver Effekte auf Fibroblasten, Knochenregenerat ion und Wundheilung [1,35,44,60] sinnvoll zu sein. Erste Resultate aus klinischen Studien in der Gingivitis- und Parodontitistherapie bestätigen die positiven Auswirkungen von Hyaluronsäure auf den Heilungsverlauf [32,37,22, 41,64,23]. Die Etablierung eines Hyaluronsäuregels als Bestandteil der täglichen Mundhygiene bei Patienten mit verminderten Mundhygieneeigenschaften könnte das Risiko einer fortlaufenden Schädigung des Zahnhalteapparats senken [32]. Eine adjuvante Verwendung von Hyaluronsäure während der unterstützenden Parodontitistherapie ist denkbar. Weitere Untersuchungen sollten klären, ob aggressive Parodontitiden in gleichem Maße von der Hyaluronsäurezufuhr während der Therapie profitieren.

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Bilder soweit nicht anders deklariert: Dr. med. dent. M.Sc. Antonio Renatus , Univ.-Prof. Dr. med. habil. Dr. h. c. Holger Jentsch , Dr. Sigrun Eick


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