Implantate bei Antiresorptiva-Patienten

Nachdem der 1. Teil der Artikelserie sich mit der Interaktion von Medikamenten, die einen Einfluss auf die erfolgreiche Implantation und Osseointegration haben können, auseinandersetzte, beschrieb Teil 2 den Umgang mit antikoagulierten Patienten, der gerade bei zahnärztlich-chirurgischen Maßnahmen eine Herausforderung darstellt. Im letzten Artikel beschäftigen sich die Autoren mit der aktuellen Literaturempfehlung zu Implantaten bei Antiresorptiva-Patienten, mit der Klassifizierung des individuellen Risikoprofils nach der S3-Leitlinie Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrosen und den Strategien zur Vermeidung einer ONJ sowie mit der aktuellen S3-Leitlinie „Zahnimplantate bei medikamentöser Behandlung mit Knochenantiresorptiva (inkl. Bisphosphonate)“ [1].

Die Tatsache, dass Patienten wegen einer Bisphosphonat- Medikation oder ähnlichen antiresorptiven Medikamenten eine Kiefernekrose entwickeln können, schreckt immer noch viele Behandler davor zurück, diese Patienten in der eigenen Praxis zu betreuen. Wenn nun noch eine geplante kaufunktionelle Rehabilitation anstehen sollte, gilt es, eine Versorgung zu wählen, die mit einem möglichst geringen Risiko der Entwicklung einer Osteonekrose einhergeht. Auch wenn der erste Impuls vor dem Hintergrund dieses Spannungsfeldes der Gedanke an eine „Implantat-Kontraindikation“ sein mag, kann in Einzelfällen gerade ein implantologisch getragener Zahnersatz die richtige Empfehlung sein.

Die mittlerweile etablierte S3-Leitlinie „Zahnimplantate bei medikamentöser Behandlung mit Knochenantiresorptiva (inkl. Bisphosphonate)“ [1] gibt dem Praktiker eine gute Hilfestellung zur Indikationsfindung und zum Umgang mit diesen Risikopatienten. Jedoch herrscht häufig eine Unsicherheit im Umgang oder in der Beratung der Patienten, welche Art der zahnärztlichen prothetischen Versorgung die richtige ist. Sollte der Antiresorptiva-Patient besser mit einer herausnehmbaren Prothese (Totalprothese, klammerverankerte Modellgussprothese, Teleskopprothese) versorgt werden? Wie verhält es sich hinsichtlich einer eventuellen Implantation? Können Implantate problemlos inseriert werden? Um diesen Patienten korrekt und kompetent gegenübertreten zu können, helfen ein paar Gesichtspunkte, die im Folgenden einzeln abhandelt werden sollen.

Warum könnten Implantate eventuell schlechter oder nicht einheilen?

Bisphosphonate werden seit über 25 Jahren erfolgreich in der Medizin zur Behandlung der Osteoporose sowie ossärer Metastasierung solider Tumoren eingesetzt. Im Jahre 2003 jedoch beschrieb eine Studiengruppe erstmals die sogenannte Bisphosphonat- assoziierte Kiefernekrose (englisch: bisphosphonateassociated osteonecrosis of the jaw [BP-ONJ]) [2]. Einerseits bewirken Bisphosphonate über eine effektive Hemmung der Osteoklastenaktivität eine Reduktion der Knochenresorption und somit eine positive Knochenbilanz. Andererseits führen sie aber zu einer verminderten Knochenneubildungs- und -umbaurate („bone remodeling“), die unter bestimmten Voraussetzungen zu einer Kiefernekrose führen kann. In den darauffolgenden Jahren wurden auch für das Medikament Denosumab (ein monoklonaler Antikörper) ähnliche Raten an Kiefernekrosen beschrieben, sodass der Begriff der Antiresorptiva-assoziierten Kiefernekrose eingeführt wurde. Beide Begriffe beschreiben dieselbe Entität. Der weiter gefasste Begriff der Medikamenten-assoziierten Kiefernekrose soll auch die für den Angiogenesehemmer Bevacizumap (Avastin®) nachgewiesene, aber geringe Rate an Kiefernekrosen und die auf Einzelfallbeschreibungen beruhende Vermutung, dass auch weitere Medikamente mit Kiefernekrosen assoziiert sein können, umfassen. Dies ist aber für die klinische Routine und für die Identifikation der wirklich relevanten Patientengruppe nicht hilfreich.

Aus dem Verständnis der Knochenphysiologie in Kombination mit antiresorptiven Medikamenten erklärt sich die Problematik einer zahnärztlich-chirurgischen Maßnahme: Der physiologische Knochenstoffwechsel besteht aus einem aufeinander abgestimmten System von Knochenabbau- und -aufbauprozessen (Osteoklasten und Osteoblasten). Die Knochensubstanz aufbauenden Osteoblasten, die abbauenden Osteoklasten sowie die entstehenden Osteozyten werden untereinander durch verschiedene Regelsysteme sowohl innerhalb als auch außerhalb der Knochenmatrix reguliert. Eine Stimulation der Osteoblasten führt zu Knochenaufbau, die Stimulation der Osteoklasten wiederum zum Knochenabbau. Normalerweise kommt es zu einem kontinuierlichen, geregelten Knochenauf- und abbau. „Im physiologischen Gleichgewicht (steady state) halten sich Ab- und Aufbau die Waage, was zu einer kontinuierlichen Erneuerung des vorhandenen Knochengewebes führt (bone remodeling)“ [3].

Unterschiedlichste Krankheiten können dieses Gleichgewicht von bone remodeling stören. Zu den häufigsten Krankheiten zählen die primäre oder sekundäre Osteoporose und verschiedene onkologische Erkrankungen (Mamma- und Prostatakarzinom) mit hohen Raten an Knochenmetastasen sowie der primär maligne Knochentumor Plasmozytom bzw. Multiples Myelom. Gemeinsames Merkmal dieser verschiedenen Erkrankungen ist ein unphysiologischer und überschießender Knochenabbau, der z.B. mit dem Risiko einer Spontanfraktur bzw. pathologischen Fraktur oder mit ausgeprägten Knochenschmerzen verbunden ist. Eine Behandlung dieser Krankheiten zielt deshalb darauf ab, genau in diesen Regelkreislauf einzugreifen und die Regulationsmechanismen wieder ins Positive, zum Knochenaufbau, hin zu bewegen. Und genau dieser Eingriff in die Regulationsmechanismen des Knochenmetabolismus führt zu einer Verlangsamung des physiologischen Knochenumbaus und somit zu einer verminderten „bone remodeling“-Rate sowie der Knochenneubildungsrate. Die Kombination mit einer lokalen Weichgewebsentzündung (Parodontitis) oder einer offenen Weichteilknochenwunde (Extraktionsalveole, Prothesendruckstelle) mit Einwanderung von Bakterien wird als Hauptfaktor bei der Entstehung einer Antiresorptiva-assoziierten Kiefernekrose angesehen, da der physiologische Schutzmechanismus des Knochens, die Knochenresorption, ausbleibt und – vereinfacht gesprochen – das Knochengewebe dann schutzlos der Entzündung gegenübersteht. Schon die einmalige Einnahme eines Antiresorptiva-Medikaments kann ursächlich für eine spätere Kiefernekrose sein, wobei dies selten ist und meist ein langsam über die Zeit ansteigendes Kiefernekroserisiko entsteht. Die stabile Komplexbindung des Bisphosphonatmoleküls an das Hydroxylapatit des Knochens erklärt die unkalkulierbar lange Verweilzeit des Medikaments (sogenannte Halbwertszeit) im Körper von Monaten bis hin zu Jahren. In der Regel bedarf es einer kumulativen Dosis, sodass sich auch nach jahrelangen symptomlosen Mundschleimhautverhältnissen eine Kiefernekrose entwickeln kann. Obwohl diese Halbwertszeit bei Denosumab wesentlich kürzer ist, zeigen sich klinisch keine relevanten Unterschiede bezüglich des individuellen Kiefernekroserisikos. Dies widerspricht zwar der Plausibilität, gibt uns aber derzeit auf, auch bei diesen Patienten über die Denosumab-Medikation hinaus Sicherheitskautelen walten zu lassen. Hinzu kommt der Hinweis der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, die auf das Risiko eines überschießenden Knochenabbaus nach Absetzen des Denosumab hinweist, sodass entweder ein Absetzen unterlassen werden muss, die Knochendichte sehr engmaschig kontrolliert oder wieder auf die althergebrachten Bisphosphonate zurückgegriffen werden muss. Von unserer beruflichen Fragestellung bietet Denosumab somit derzeit keine klinischen Vorteile gegenüber den traditionellen Bisphosphonaten.

Vor dem Hintergrund dieser komplexen Zusammenhänge ist es verständlich, warum die Frage einer Implantation mit dem Patienten eingehend zu diskutieren ist. Durch eine gesenkte „bone remodeling“- und Knochenneubildungsrate ist es einerseits denkbar, dass ein Implantat länger oder schlechter einheilen könnte. Andererseits muss das Risiko der Entwicklung einer Kiefernekrose durch den operativen Eingriff oder durch eine Periimplantitis dem Nutzen eines Implantats gegenübergestellt werden, sodass eine individuelle Risikoevaluation durchgeführt werden sollte.

Medikamentenübersicht mit Risikoeinteilung

Nicht jeder Patient trägt dasselbe Risiko einer Kiefernekrose in sich. Die alleinige Einteilung des Risikos nach eingenommenen Medikamenten ist heutzutage nicht mehr ausreichend, jedoch dient es schon einmal zur ersten Klassifizierung des Patienten. In der ersten Fassung der S3-Leitlinie „Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose (BP-ONJ) und andere Medikamenten-assoziierte Kiefernekrosen“ [4] wurde schon eine Risikoeinteilung eingeführt und mittlerweile durch weitere, das individuelle ONJ-Risiko auslösende Medikamente erweitert. Es kristallisieren sich demnach 3 typische Patientenkollektive mit den folgenden Häufigkeitsraten bezüglich der Entwicklung einer Osteonekrose heraus:

• Niedriges Risikoprofil: 0,1%
  bei primärer Osteoporose (meist Alendronat oral, seltener Zoledronat 5 mg i.v. alle 12 Monate oder 60 mg Denosumab alle 6 Monate)
• Mittleres Risikoprofil: 1%
  bei therapieinduzierter Osteoporose oder bei maligner Grunderkrankung ohne Knochenmetastasen als Prophylaxe (z.B. Zoledronat 4 mg alle 3 bis 6 Monate oder Denosumab)
• hohes Risikoprofil: 4 bis 20%
  bei klassischen onkologischen Indikationen (z.B. Zoledronat 4 mg oder Denosumab 120 mg alle 4 Wochen) [4]

Wie weiter oben schon ausgeführt, wird der monoklonale IgG2- Anti-RANKL-Antikörper Denosumab (Handelsname: Prolia® oder X-Geva®) ebenfalls gesichert mit der Ausbildung von Kiefernekrosen in Verbindung gebracht [4]. Denosumab greift ebenfalls in den Knochenmetabolismus ein. Die Denosumab-Kiefernekrose zeigt laut aktueller Literatur mindestens gleich hohe Prävalenzraten wie bei onkologischen oder Osteoporose-Patienten unter Bisphosphonattherapie [5,6]. Die Prävalenz der Kiefernekrosen unter Therapie mit dem Angiogenesehemmer Bevacizumab ohne begleitende Bisphosphonat-Medikation wird mit 0,3 bis 0,4% beziffert [7]. Jedoch zeigt die Kombination eines Angiogenesehemmers wie Bevacizumab oder auch des Tyrosinkinaseinhibitors Sunitinibs mit Bisphosphonaten eine Risikoeskalation mit Prävalenzen für Kiefernekrose von 16% [8].

Weitere Fallberichte über ausgelöste Kiefernekrosen zeigen die Medikamente Trastazumab (Handelsname: Herceptin®) sowie Aflibercept (Handelsname: Zaltrap®) [9–11]. Eine Aussage über die mögliche Prävalenz dieser Medikamente kann zurzeit nicht getroffen werden.

Risikoklassifizierung und individuelles Risiko

Wie oben schon angedeutet, sollte eine Risikobeurteilung des Antiresorptiva-Patienten nicht nur in ein hohes, mittleres und niedriges Risikoprofil erfolgen. Da sich das individuelle Risikoprofil, eine Kiefernekrose zu entwickeln, aus vielen unterschiedlichen Faktoren zusammensetzt, sollten folgende Punkte mit dem Patienten zusammen evaluiert werden [12–14]:

• das eingenommene Bisphosphonatpräparat (Non-Amino- versus Amino-BP)
• die Applikationsart (i.v. versus orale Einnahme)
• die Dosis und Anzahl der Einzeldosen
• die Therapiedauer
• die Grunderkrankung (onkologisch versus nichtonkologisch)
• weitere Medikationen und Therapien (wie z.B. Chemo-, Cortison-, antiangiogenetische oder Strahlentherapie)
• andere Risikofaktoren (z.B. Diabetes mellitus, Nikotinabusus, weitere Grunderkrankungen etc.)
• eventuelle lokale Infektionseintrittspforten (Parodontitis, Mundhygiene mit eventuellen Verletzungen der Mundschleimhaut, chirurgische Eingriffe, Prothesendruckstellen)

Eine Hilfestellung bzw. Erleichterung für den behandelnden Zahnarzt, Oralchirurgen oder Mund-Kiefer-Gesichtschirurgen bringt der sogenannte „DGI-Laufzettel“. Dieser wurde im Auftrag der Deutschen Gesellschaft für Implantologie (DGI) – orientiert am Ampelschema der SAC-Klassifikation – als Risiko- Evaluationsbogen entworfen. Die Einschätzung des Risikos erfolgt nach der Grunderkrankung und Indikation der antiresorptiven Therapie, nach der Medikation, nach der zeitlichen Dynamik der Medikation, nach weiteren ggf. onkologischen Therapien und nach der lokalen Knochenneubildungsrate bzw. der knöchernen Situation. Hierbei wird das ONJ-Risiko in „niedrig = grün“, „mittel = gelb“ und „hoch = rot“ eingestuft [15].

Überprüfung der Implantatindikation

Doch wie findet man nun die richtige Implantatindikation? Mit einem Blick auf die Leitlinie wird hier insbesondere auf Prothesendruckstellen verwiesen. Das bedeutet, dass in der Literatur – neben der Parodontitis und der unversorgten Extraktionsalveole – als Triggerfaktoren für eine Osteonekrose häufig Prothesendruckstellen beschrieben werden [1]. Die Entstehung einer Antiresorptiva-assoziierten Kiefernekrose wird meist durch enorale Wunden, wie z.B. eine entzündliche, veränderte Mundschleimhaut, Gingivitiden, Parodontopathien, chirurgische Eingriffe, eine Dentitio difficilis oder auch Prothesendruckstellen, begünstigt. Eine Option, Prothesendruckstellen zu verringern und gar zu vermeiden, wäre die Insertion von Implantaten, um tegumental getragenen Zahnersatz zu umgehen bzw. herausnehmbaren Zahnersatz so auf Implantaten abzustützen, dass Prothesendruckstellen zuverlässig vermieden werden. Jedoch können auch Implantate per se durch eine Periimplantitis oder der Eingriff der Insertion selbst bei bereits stattgehabter antiresorptiver Therapie ein Risiko für die Entwicklung einer Osteonekrose darstellen [16]. Somit ist das Risiko dem Nutzen gegenüberzustellen. Es erklärt sich dabei von selbst, dass auch bei einem niedrigen Kiefernekroserisiko auch der zahnlose Patient von einer möglichst geringen Implantatanzahl (nach strategischen Gesichtspunkten) profitiert und nicht eine auf 6 bis 8 Implantaten getragene Brückenversorgung benötigt wird.

Eine besondere Bedeutung in der präoperativen Beachtung der Befunde kommt dem radiologischen Befund der „persistierenden Alveole“ zu. Durch die antiresorptive Therapie induzierte radiologische Veränderungen in der Panoramaschichtaufnahme kann eine nicht knöchern ausgeheilte Alveole im Röntgenbild als Indikator für eine sehr geringe knöcherne Knochenregeneration angenommen werden [17]. Falls dieses der Fall sein sollte, kann das als Indikationseinschränkung für eine Implantation gesehen werden. Der klinische und radiologische Heilungsverlauf der Alveolen sollte demnach mit in die Evaluation einer möglichen Implantation einfließen [1].

Des Weiteren fließt in die Betrachtungsweise eine Augmentationswahrscheinlichkeit mit ein. Je umfangreicher das periimplantäre Lagergewebe durch augmentative Maßnahmen verbessert werden muss, desto größer ist das Risiko einer Wundheilungsstörung und eines eventuellen Misserfolgs, da bisher über die Erschließung eines Augmentats bei AR-Patienten sehr wenige gesicherte Daten vorliegen. Obgleich Studien zeigen, dass auch eine Augmentation bei Hochrisikopatienten Erfolg versprechend sein kann, birgt ein größerer chirurgischer Umfang auch immer das höhere Risiko einer eventuellen Dehiszenz, einer Infektion und einer mangelnden Einheilung des Augmentats mit einem eigenen ONJ-Risiko.

Eine manchmal besonders schwierige, aber notwendige Diskussion ist die Nachfrage und Klärung der Prognose quoad vitam. Bei allen Patienten mit onkologischer Grunderkrankung sollte diese fremdanamnestisch (durch einen Anruf beim Onkologen) erhoben und in die Indikationsfindung einbezogen werden, da sich – trotz guter Lebensqualität – eine implantologisch aufwendige Versorgung bei Patienten mit nur noch kurzer Lebenserwartung nicht rechtfertigt [1]. Unter Berücksichtigung des Patientenwunsches steht die Aufklärung des Patienten für eine selbstbestimmte Therapieentscheidung in der präoperativen Phase eigentlich an oberster Stelle. Vor der geplanten chirurgischen Leistung soll der Patient über das individuelle Risiko einer Osteonekrose unterrichtet werden. Die Aufklärung sollte ebenfalls die Alternativen der Therapie mit allen Vor- und Nachteilen sowie die Aufklärung über die strukturierte Nachsorge, inklusive dem Hinweis über diesbezügliche Folgekosten, beinhalten.

Angesprochene Punkte sollten sein:

• das individuelle Risiko
• Vor- und Nachteile von prothetischen Versorgungen mit Einbezug implantologischer Lösungen
• Kosten und Folgekosten (Periimplantitis)
• Risiko einer Osteonekrose durch einen zahnärztlich-operativen Eingriff, also die Implantation selbst
• Risiko einer Periimplantitis
• Nachsorge, Prophylaxe
• Patienten-Prognose quoad vitam
• für die Implantation selbst: übliche chirurgische Risikoaufklärung, inklusive Lokalanästhesie, Nervschädigung etc.
• Erfolgsprognose bzw. Gegenüberstellung Implantate bei Antiresorptiva- Patienten mit „gesunden“ Patienten-Prognosen

Eine Tabelle aus der S3-Leitlinie: „Zahnimplantate bei medikamentöser Behandlung mit Knochenantiresorptiva (inkl. Bisphosphonate)“ [1] gibt eine gute Zusammenfassung zur Überprüfung der Implantatindikation (Tab. 1).

Bei Einhaltung der oben genannten Punkte und Eingliederung des Patienten in die korrekte Risikogruppe ist eine Implantation bei Antiresorptiva-Patienten häufig Erfolg versprechend. Zurückliegende Studien und Metaanalysen sowie Literaturauswertungen geben die Implantatüberlebensrate mit 95 bis 100% [18,19] bzw. 86% [20] an. Auch wenn die meisten Studien Patienten mit einem eher niedrigen Risiko, eine Kiefernekrose zu entwickeln, beinhalten (Patienten mit primärer und sekundärer Osteoporose sowie oraler Bisphosphonat-Medikation), gibt es 2 systematische Reviews aus dem Jahre 2013 mit Patienten bei einer oralen oder intravenösen Bisphosphonattherapie, die keine Kontraindikation für eine Implantattherapie zeigen [21,22].

Operative Planung

Wenn sich alle beteiligten Personen für eine Implantation entschieden haben, kommen direkt die nächsten Fragen auf:

• Sollte ein Drug Holiday durchgeführt werden?
  Für ein perioperatives Absetzen der Antiresorptiva (sogenannte „drug holiday“) gibt es laut aktueller Literatur keine belastbaren Daten und es kann keine Empfehlung dazu abgegeben werden [1]. Aus praxisnaher Sichtweise sollte hier der behandelnde Onkologe bzw. Internist mit einbezogen werden.
• Muss eine antibiotische Abschirmung erfolgen?
  Eine perioperative systemische Antibiotika-Prophylaxe soll stattfinden [1]. Laut Leitlinie gibt es keinen genauen zeitlichen Ablauf, ab wann mit der Antibiotika-Prophylaxe begonnen werden soll. Als Antibiotikum empfiehlt sich, Amoxicillin 1 g 3 × täglich oder (bei Penicillinallergie) Clindamycin 600 mg 3 × täglich zu verschreiben.
• Wie sollte das Implantat inseriert werden?
  Generell empfiehlt es sich, so minimalinvasiv wie möglich zu operieren. Das heißt, auf große Entlastungschnitte sollte verzichtet werden. Jedoch kann festgehalten werden, dass unter kompletter knöcherner Sicht das Implantat eingedreht und nicht transgingival ohne Sichtkontrolle operiert werden sollte. Es gilt: so minimalinvasiv wie möglich, aber so viel wie notwendig. Zum Einheilmodus der Implantate gibt es keine verlässlichen Daten. Dem transgingivalen Einheilen mit einer initial ggf. leichteren Kontaminierung des Knochens über die größere Wunde steht ein zweiter Eingriff bei der Freilegung einer subgingivalen Einheilung gegenüber.
• Wie lange sollte die systemische Antibiose genommen werden?
  Bewährt hat sich im klinischen Alltag eine prolongierte perioperative, systemische antibiotische Abschirmung bis zum Abklingen klinischer Zeichen einer Keimbelastung nach der Operation. Das kann auch bis zur Nahtentfernung 7 Tage sein.
• Wie lange sollte das Implantat einheilen?
  „Die Knochenumbaurate und Neubildungsrate ist unter Antiresorptiva verringert. Dies konnte ein Argument für eine verlängerte Einheilzeit bis zur Belastung sein. [1]“

Insgesamt dominierten – nach positiver Indikationsfindung für eine Implantation – bei diesen Patienten die konservativen Behandlungsprotokolle:

• keine Sofortimplantationen (zusammen mit Zahnentfernungen!)
• keine Sofortversorgungen
• keine Sofortbelastungen
• tendenziell mittelfeste Primärstabilitäten anstreben (z.B. Gewindeschnitt, Verzicht auf Konizitäten)
• tendenziell Periimplantitis vermeidende Protokolle (z.B. Angulation, vertikale biologische Breite etc.)

Fazit

Unter Einhaltung von bestimmten Sicherheitskautelen in Verbindung mit der korrekten Indikationsstellung ist auch bei Patienten mit Antiresorptiva-Medikamenten eine Implantation Erfolg versprechend. Mit der neuen S3-Leitlinie „Zahnimplantate bei medikamentöser Behandlung mit Knochenantiresorptiva (inkl. Bisphosphonate)“ findet der Behandler eine gute Hilfestellung zu dieser Entscheidungsfindung. Auch wenn das Risiko einer implantatassoziierten Kiefernekrose jedem Behandler bewusst sein sollte, zeigt sich, dass sich wahrscheinlich das Risiko einer Osteonekrose- Entwicklung über die Vermeidung von Prothesendruckstellen reduziert.

Näheres zum Autor des Fachbeitrages: Dr. Tim F. Wolff - Prof. Dr. Dr. Knut A. Grötz

Weiterführende Links

> Osseointegration von Implantaten in Verbindung mit unterschiedlichen Medikamenten
> Der Umgang mit antikoagulierten Patienten
> Zur Literaturliste