Allgemeine Zahnheilkunde


Risiken für chronische Entzündungen durch orale Reizfaktoren: Immunlabordiagnostik in der Zahnheilkunde


Erkrankungen mit chronischen Entzündungszuständen nehmen vor allem in den höher entwickelten Industrienationen einen immer höheren Stellenwert ein. Es handelt sich dabei um eine dauerhafte Überreaktion des Immunsystems auf bestimmte Reizfaktoren. Eine noch nicht einzuschätzende Zahl an potenziellen Reiz- und Triggerfaktoren kann eventuell auch durch die Inkorporation von Ersatz- und Reparaturstoffen in der Zahnheilkunde verursacht werden. Mithilfe moderner Laboranalytik kann es möglich sein, derartige potenzielle Triggerfaktoren bei chronisch kranken und belasteten Patienten rechtzeitig zu erkennen und somit ihre schädlichen Auswirkungen auf das Immunsystem zu verhindern. Der nachfolgende Beitrag stellt sicherlich keinen rein schul(zahn)medizinischen Ansatz zur Beurteilung der angesprochenen Problematik dar, gibt aber einen aktuellen Überblick über die heutigen Möglichkeiten der zahnärztlichen Labordiagnostik in der Umwelt-Zahn-Medizin. Es erscheint doch bedeutsam, auch nicht vollständig evidenzbasierte Verfahren vorzustellen und zu diskutieren, um ein Bewusstsein für allgemeinmedizinisch-immunologische Zusammenhänge und die sich daraus ergebenen Problemlösungen für Einzelfälle aufzubauen.

In den Ländern der westlichen Industriegesellschaft leiden immer mehr Menschen an chronischen oder wiederkehrenden Entzündungen. Inzwischen wurden eine Vielzahl von Immunmediatoren (Zytokine, Wachstumsfaktoren, Transkriptionsfaktoren) und einige Signalwege identifiziert, die zelluläre Aktivitäten wie auch Entzündungsprozesse steuern. Kommt es durch Dauereinwirkung von Reizfaktoren zur Entgleisung des Immunsystems, manifestiert sich die chronische Entzündung. Die moderne Medizin ist in der Lage, die Komplikationen der entzündlichen Erkrankungen zu mindern, nicht aber ihre Häufigkeit zu verhindern oder ohne Erkennung ihrer Auslöser zu heilen. Entsprechend nimmt auch die Anzahl von Patienten mit chronischen Erkrankungen auf dem zahnärztlichen Behandlungsstuhl zu. Diese stellen eine besondere Herausforderung dar und erfordern eine veränderte angemessene Strategie auch in unseren täglichen Therapieentscheidungen; denn unsere moderne Zahnheilkunde inkorporiert durch Reparatur- und Ersatzstoffe eine nicht einzuschätzende Zahl an potenziellen Triggerfaktoren. Die Entwicklung chronisch entzündlicher Krankheiten wird von verschiedenen Faktoren wie der individuellen genetischen Konstitution, der Regulationsfähigkeit des Organismus und den individuellen Lebensbedingungen mitbestimmt. Die moderne Laboranalytik ist für die Erkennung einer Entzündung im Sinne einer dauerhaften Aktivierung des Immunsystems durch Trigger aus dem oralen Bereich von Bedeutung und ermöglicht die Verhinderung schädlicher Auswirkungen durch Vermeidung und Entfernung individuell unverträglicher Materialien bzw. Beseitigung anderer immunogener Noxen. Nur wenn das gelingt, wird das technisch Machbare auch zum Nutzen für unsere Patienten.

„Silent inflammation“

Die Kenntnis der Pathomechanismen und Symptome einer Entzündung wird vorausgesetzt. Die chronischen Entzündungen zeichnen sich im Gegensatz zu den akuten durch einen schleichenden, dauerhaften Verlauf aus. Hierfür wurde treffend der Begriff der „silent inflammation“ geprägt. Werkstoffunverträglichkeiten oder auch andere „biologische“ Ursachen lassen sich als dauerhafte Trigger für derartige Prozesse in allen Fachbereichen unserer Disziplin finden: z. B. als permanente bakterielle Belastung bei der Parodontitis oder Periimplantitis, als Füllund Ersatzwerkstoffe in der konservierenden, endodontischen, prothetischen, orthopädischen und implantologischen Tätigkeit, als auch als Eiweißabbauprodukte aus den Kanälen wurzeltoter Zähne.

Chronisch-bakterielle Entzündung

Neben der kulturellen Erregeranzucht und der molekularbiologischen Markerkeimbestimmung durch DNA-Sonden wird seit wenigen Jahren die Bestimmung der aktivierten Matrix-Metalloproteinase 8 (aMMP8) in der Diagnostik, Therapieentscheidung und Prognostik der PAR eingesetzt [1]. Seit den Arbeiten von Kornman et al. gilt der entscheidende Einfluss der Interleukin-1-Genmutation bei der Entstehung einer chronischen Parodontitis als gesichert [2]. Allerdings muss der Tumor-Nekrose-Faktor alpha als zweites proentzündliches Schlüsselzytokin ebenso wie Interleukin-1 als potenter Stimulator für die Knochenresorption und Induktor von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) angesehen werden. Beide Zytokine werden von aktivierten Gewebemakrophagen sezerniert und initiieren den Entzündungsvorgang im Parodontalgewebe (Abb. 1).

  • Abb. 1: Der Verlauf der parodontalen Entzündung wird durch das Verhältnis pro- und antientzündlicher Zytokine bestimmt. Die proentzündlichen Mediatoren sind rot und die antientzündlichen Mediatoren sind blau dargestellt.
  • Abb. 2: Die Sekretionskapazität für die pro- und antientzündlichen Schlüsselzytokine ist genetisch determiniert. In der Tabelle sind funktionell relevante Polymorphismen im IL1-, TNFa- und IL-1RA Gencluster aufgeführt.
  • Abb. 1: Der Verlauf der parodontalen Entzündung wird durch das Verhältnis pro- und antientzündlicher Zytokine bestimmt. Die proentzündlichen Mediatoren sind rot und die antientzündlichen Mediatoren sind blau dargestellt.
  • Abb. 2: Die Sekretionskapazität für die pro- und antientzündlichen Schlüsselzytokine ist genetisch determiniert. In der Tabelle sind funktionell relevante Polymorphismen im IL1-, TNFa- und IL-1RA Gencluster aufgeführt.

Das Ausmaß der Freisetzung der genannten proentzündlichen Zytokine ist indivduell verschieden und von genetischen Faktoren abhängig. Ein labordiagnostisches Verfahren zur Bestimmung der genetischen Polymorphismen für IL-1a, IL-1b, IL-1RA, und TNF-a erlaubt die Zuordnung des Patienten zur entsprechenden Risikogruppe (Grad 0 bis 4, Grade > 2 sind High-Responder) hinsichtlich ihrer Entzündungskapazität. Es zeigte sich, dass bei Patienten mit TNFa- Polymorphismus gehäuft verschiedene chronisch-entzündliche Erkrankungen nachgewiesen werden konnten. Dieses trifft nicht nur für die Parodontitis oder Periimplantitis zu, sondern auch für systemische Erkrankungen, die mit einer Parodontitis assoziiert sind [3,4]. Darüber hinaus wird auf Kombinationseffekte verschiedener Polymorphismen und anderer Risikofaktoren hingewiesen [5] (Abb. 2).

Materialunverträglichkeit als Ursache für chronische Entzündungen

Infolge einer Exposition gegenüber Antigenen können TYP-I-Allergien (IgE-vermittelt, Soforttyp) oder Typ-IV-Sensibilisierungen (T-Zell-vermittelt, Spättyp) nach Coombs und Gell ausgelöst werden [6]. Während bei Ersteren der Auslöser aufgrund des schnellen Reaktionseintrittes nach Exposition leichter eruiert werden kann, gestaltet sich die Evaluation bei den sehr viel häufiger auftretenden TYP-IV-Reaktionen zumeist als schwierig (Stecknadel im Heuhaufen). Lokalsymptome müssen aufgrund der besonderen immunologischen Reaktionsweisen in der Mundhöhle nicht auftreten und systemische Manifestationen wie Missempfindungen, Gewebeveränderungen und Allgemeinsymptome treten zeitlich verzögert auf, sodass aufgrund des Mangels an Zeit- und Organbezug in der Praxis oft kein Zusammenhang erkannt wird.

Moderne labormedizinische Verfahren bieten Nachweismöglichkeiten im Rahmen der umweltzahnmedizinischen Diagnosepfade in Bezug auf individuelle Unverträglichkeiten (allergische Sensibilisierungen) oder auf toxische Belastungen [7]. Der noch immer häufig in der Routinediagnostik eingesetzte Hauttest (Epikutantest) zum Nachweis von Typ-IV-Sensibilisierungen auf zahnärztliche Werkstoffe birgt die Gefahr einer iatrogenen Sensibilisierung, sodass den heute in akkreditierten Laboratorien durchgeführten Bluttests der Vorzug zu geben ist. Es handelt sich um den Lymphozytentransformationstest (LTT) sowie ggf. die Effektorzelltypisierung (EFTYP) und für TYP-I-Allergien den Basophilen- Degranulationstest (BDT; v. a. auf Lokalanästhetika und Acrylate, [8]). Nach den RKI-Richtlinien von 2008 kann der LTT aus verschiedenen Gründen als empfohlener Test für die zahnärztliche Fragestellung bei Verdacht auf Typ-IVSensibilisierung auf eingebrachte Werkstoffe angesehen werden [9]. Sowohl für den Hauttest (ECT) wie für die Bluttests ist erst nach vorausgegangener Exposition mit dem fraglichen Substrat eine Aussage möglich, da eine Sensibilisierung bereits stattgefunden haben muss, um durch den Zweitkontakt eine Immunreaktion auslösen und diagnostizieren zu können. Dies gilt auch für sich erst im biologischen Milieu bildende Metabolite und Monomere aus Kunststoffen/Kompositen.

Im Gegensatz zum Hauttest ist es mit der immunologischen Laboranalytik möglich, bei einer nachgewiesenen allergischen Sensibilisierung eine Effektorzelltypisierung durchzuführen, d.h. die Prägung der aktuell im Blut zirkulierenden allergenspezifischen T-Lymphozyten zu ermitteln. In standardisierten Profilen (dentale Legierungen, Kunststoffe/ Komposite, Wurzelfüllmaterialien etc.) oder auch individualisiert auf einzelne Substanzen wird dabei die Aktivierung spezifischer Immunzellen anhand ihrer Ausschüttung von entsprechenden Zytokinen (IFN-g, IL-10) graduell erfasst (Abb. 3).

  • Abb. 3: Beispiel eines LTT-Befundes auf zahnärztliche Legierungsbestandteile.
  • Abb. 4: Lokale und systemische Effekte der proentzündlichen Zytokine TNF-a und IL-1.
  • Abb. 3: Beispiel eines LTT-Befundes auf zahnärztliche Legierungsbestandteile.
  • Abb. 4: Lokale und systemische Effekte der proentzündlichen Zytokine TNF-a und IL-1.

Die bei Immunaktivierungen ausgeschütteten proentzündlichen Zytokine IL-1, TNF-a oder IL-6 aus dem monozytären/ makrophagozytären (angeborenen, unspezifischen) Immunsystem oder IFN-gamma als Effektorzellmediator des lymphozytären (spezifischen) Immunsystems haben das Potenzial, lokale aber auch systemische Effekte auszulösen. Dieses resultiert vor allem dann, wenn die antientzündliche Gegenregulation durch Zytokine wie IL-1-RA oder IL-10 nicht adäquat eintritt. Die komplexe Vernetzung immunologischer Systeme bedingt nicht vorhersagbare Phänomänologien der Immunreaktionen mit entsprechend heterogener Krankheitssymptomatik. Einige mögliche lokale (orale) und systemische Symptome auf Dentalmaterialsensibilisierung sind der Abbildung 4 zu entnehmen.

Systembelastung durch devitale Zähne

Neben den immunologischen TYP-IV-Sensibilisierungen auf dentale Materialien finden sich häufig chronische Systembelastungen durch Eiweißabbauprodukte wie Mercaptane und Thioether aus devitalen Zähnen. Auch mit optimierten Wurzelkanalbehandlungsmethoden gelingt die vollständige Entfernung zerfallenen organischen Gewebes aus den Verzweigungen des Hauptkanals nicht. So entstehen u.a. die genannten Eiweißzerfallsprodukte mit potenziell toxischen und immunogenen Effekten. Eine aktuell abgeschlossene Praxispilotstudie im Auftrag der DEGUZ (Deutsche Gesellschaft für Umwelt-ZahnMedizin) zur Evaluation von immunologischen Erfolgsparametern in der endodontischen Therapie soll Aufschluss über den Erfolg von Wurzelkanalbehandlungen und ihre möglichen Auswirkungen auf das Immunsystem geben. Eine immunologische Sensibilisierung im Sinne einer Immunbelastung lässt sich durch eine Effektorzelltypisierung auf die Mercaptane/Thioether anhand der Lymphozytenaktivierung mit Ausschüttung von proentzündlichem Interferon-g (IFN-g) und antientzündlichem Interleukin-10 (IL-10) erfassen [10]. Eine akut entzündungsassoziierte Konstellation (erhöhtes IFN-g) lässt sich von einer nur teilweise balancierten (neben IFN-g auch erhöhtes IL-10) oder vollständig balancierten (IFN-g im Normbereich, aber erhöhtes IL-10) Reaktionslage differenzieren.

  • Abb. 5: Ergebnis eines Testes auf Mercaptane/Thioäther (MERTI-Test).

  • Abb. 5: Ergebnis eines Testes auf Mercaptane/Thioäther (MERTI-Test).
 Ein Anstieg von IL-10 nach einer endodontischen Therapie ist Ausdruck einer wiedergewonnenen Regulationskompetenz. Im weiteren Verlauf sollte allerdings auch das antientzündlich wirkende IL-10 in den Normbereich von maximal 10 pg/ml zurückgehen. Die vorläufigen Studienergebnisse geben Hinweise darauf, dass die Effektorzelltypisierung auf Mercaptane/Thioether als Diagnose- aber auch Verlaufsparameter bei dentogenen Entzündungsgeschehen durch einen devitalen Zahn geeignet ist [11]. Die Qualität einer endodontischen Maßnahme hat neben der individuellen Reaktionslage des Patienten entscheidenden Einfluss auf die Erfolgsprognose und die immunologische Toleranz bzw. Akzeptanz. Eine kritische Betrachtung endodontischer Maßnahmen ist aus Sicht des Umwelt-(Zahn) Mediziners geboten [12]. Die moderne dreidimensionale bildgebende Diagnostik (DVT) unterstützt eine Therapiekontrolle in Hinblick auf Vollständigkeit und Qualität einer Wurzelfüllung und Erkennen apikaler periradikulärer Pathologien erheblich. Unabhängig von der Mercaptane-/ Thioether-Problematik können auch gegenüber Inhaltsstoffen der Wurzelfüllmaterialien immunologische Sensibilisierungen bestehen. Hier ist zur Diagnostik der oben erwähnte LTT heranzuziehen und ein geeignetes Material nach vorheriger Exposition im Patienten zu evaluieren (Abb. 5).

Entzündung induziert durch Titanpartikel

Titanpartikel bestimmter Größenordnung, die sich von rauen Implantatoberflächen beim Einbringen oder durch Korrosionsprozesse lösen, sind in der Lage, Immunreaktionen im biologischen Gewebe zu initiieren [13,14]. Aufgrund ihrer Fähigkeit, Gewebemakrophagen zu stimulieren, werden die proentzündlichen Zytokine IL-1 und TNF-a ausgeschüttet, welche wiederum die oben bereits beschriebenen Entzündungsreaktionen auslösen können [15]. Der Pathomechanismus einer Entzündung um Implantate mit Verlust von periimplantärem Knochen durch Aktivierung der Entzündungskaskade ist bekannt [16]. Die Entzündungszytokine TNF-a und IL-1 steigern die Expression des Oberflächenrezeptors RANKL und unter Vermittlung des Liganden NFkB wird die Ausdifferenzierung und Aktivierung der Osteoklasten mit der Folge von Abbau des Knochengewebes angeregt [17,18].

  • Abb. 6: Musterbefund Titanstimulationstest und genetische Entzündungsprädisposition. Die Testungen erfolgten im Vorfeld einer geplanten Implantation. Es wurde eine Prädisposition für eine gesteigerte Entzündung auf Titanoxidpartikeln nachgewiesen.

  • Abb. 6: Musterbefund Titanstimulationstest und genetische Entzündungsprädisposition. Die Testungen erfolgten im Vorfeld einer geplanten Implantation. Es wurde eine Prädisposition für eine gesteigerte Entzündung auf Titanoxidpartikeln nachgewiesen.
Der Nachweis einer verstärkten Makrophagenaktivität auf Titanoxidpartikel wird im sogenannten Vollblut-Titanstimulationtest geführt [19]. Da Titanionen im physiologischen Milieu unmittelbar nach ihrer Freisetzung oxidieren, können sie keine Haptene durch Bindung an Proteine bilden und somit auch keine Kontaktallergene darstellen. Im oben beschriebenen LTT kann allerdings eine Sensibilisierung auf andere im Titanimplantat vorhandene Metalle (z. B. Nickel, Aluminium, Vanadium) festgestellt werden. Somit stellt die Unverträglichkeitsreaktion auf Titanimplantate im Gegensatz zur Sensibilisierung auf Metalle viel häufiger eine übersteigerte proinflammatorische Reaktivität von Immunzellen (Makrophagen, Monozyten) auf Titanpartikel dar [20,21]. Die Reagibilität der Gewebemakrophagen ist genetisch determiert und wird nicht erst durch einen Erstkontakt induziert. Somit bedarf es keiner vorhergehenden Exposition mit Titanpartikeln zur labormäßigen Feststellung einer Makrophagenstimulation im Patientenblut (Abb. 6).

In einer Praxisstudie konnte die genetische Entzündungsdisposition (Zytokinpolymorphismen für IL-1a, IL-1b, IL-RA, TNF-a) als weiterer unabhängiger Faktor für die Entwicklung einer Periimplantitis oder eines vorzeitigen Implantatverlustes nachgewiesen werden [22,23].

Für die Planung einer Versorgung mit Implantaten kann die entsprechende Labordiagnostik eine wichtige Hilfe in der Auswahl des Implantatmaterials und in der Risikoabschätzung sein: Sollte eine relevante Stimulation auf Titanpartikel vorliegen, wäre die Verwendung zirkonbeschichteter Titanimplantate oder Vollzirkonsysteme zu bedenken und darüber hinaus der Patient bei Vorliegen einer genetischen Entzündungsbereitschaft über sein generell erhöhtes Implantationsrisiko aufzuklären. In dem im Februar 2012 erstellten Kölner ABC-Risiko-Score der 7. Europäischen Konsensuskonferenz des BDIZ EDI für die Implantatbehandlung fand die genetische Entzündungsdisposition aufgrund des Mangels an randomisierten, kontrollierten Studien keine Beachtung [24].

Fazit

Zur Risikominimierung vor allem (aber nicht nur) der chronisch kranken und belasteten Patienten sind die beschriebenen immunologischen Laborverfahren von großem Wert. Sie helfen uns bei den Fragestellungen, ob individuelle dentogene Trigger in Form eingebrachter Werkstoffe oder devitaler Zähne als Auslöser oder als Kofaktoren chronischer Entzündungsprozesse relevant sind. In die Versorgungsplanung, in der Fremdmaterialien in den Organismus dauerhaft eingebracht werden sollen – sei es durch Kompositfüllungen, Wurzelfüllungen, prothetische Rehabilitationen oder Implantationsbehandlungen u. a. – sollte bei entsprechenden Risikopatienten zur Vermeidung unliebsamer Spätfolgen durch individuelle immunologische Unverträglichkeiten eine gezielte und angemessene labordiagnostische Analytik einbezogen werden. 

Näheres zum Autor des Fachbeitrages: Dr. Elisabeth Jacobi-Gresser

Bilder soweit nicht anders deklariert: Dr. Elisabeth Jacobi-Gresser


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