Allgemeine Zahnheilkunde

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Prävention, Diagnose und Management von Kieferosteonekrosen (ONJ) während einer osteoprotektiven Therapie onkologischer Patienten

23.04.2019

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Osteoprotektive Medikamente wie Bisphosphonate oder Denosumab reduzieren im Achsenskelett das Fortschreiten von osteolytischen Knochenmetastasen. Bei manchen Patienten kommt es zu Kieferosteonekrosen (ONJ) mit freiliegendem Knochen und schweren Entzündungen im Mundraum. Im nachfolgenden Beitrag werden die Risikofaktoren für das Auftreten von medikamenten-abhängigen Kieferosteonekrosen (MRNJ) erläutert. Es werden Hinweise aufgezeigt, wie die entzündlichen Stellen erkannt werden können, welche therapeutischen Maßnahmen ergriffen werden müssen und worauf bei der Prävention zu achten ist. An den Artikel ist eine Lernerfolgskontrolle gekoppelt, die mit 2 CME-Punkten bewertet wird. Am Ende des Artikels werden Sie zum Multiple-Choice-Fragebogen geführt.

Kieferosteonekrosen – Definition, Kriterien und Symptome

Nekrosen der Kieferknochen (Osteonecrosis of the Jaw, ONJ) sind seit langer Zeit bekannt. Die Erstbeschreibung erfolgte 1674 durch H. Brandt aus Hamburg [1]. 
Seit 1833 wurden Zündhölzer insbesondere in England, Österreich und Deutschland mit weißem Phosphor produziert und erste Beobachtungen von ONJ bei Zündholzarbeitern stammen aus den Jahren 1839 bis 1843.

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    Phosphornekrose: a) Deformation durch Knochennekrose des UK und Periostentzündung [2]; b) resezierter UK [3].

In der Anfangszeit der Strahlentherapie waren Knochennekrosen relativ häufig. Mit Verbesserung der Bestrahlungstechniken nahm die Häufigkeit ab; seit den 1990er Jahren nimmt die Häufigkeit jedoch wieder zu. Mögliche Ursache dieser Zunahme ist die Kombination aus Chemotherapie und Strahlentherapie [4].

Eine Medikamenten-assoziierte Kieferosteonekrose (MRONJ) ist eine seltene Nebenwirkung, die bei der Verwendung der osteoprotektiven/antiresorptiven Wirkstoffe (Bisphosphonat und Denosumab) zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit Krebs und Knochenmetastasen oder zur Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens auftreten kann [5]. Die Kriterien für MRONJ nach der American Association für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie AAOMS 2007, 2009 und 2014 [6] sind:

  1. ein exponierter nekrotischer oder sondierbarer Knochen für mehr als 8 Wochen,
  2. eine laufende oder frühere Einnahme von osteoprotektiven (Bisphosphonate/Denosumab) oder antiangiogenetischen Medikamenten und
  3. keine stattgehabte Bestrahlung im Kopf-Hals-Bereich bzw. keine Metastasierung.

Obwohl MRONJ oft asymptomatisch verläuft, kann man sie anhand von einigen Symptomen [7-9] erkennen. Diese sind sämtliche Entzündungszeichen, wie z.B. Schmerzen, Schwellung der Gingiva, Gingivaerythem, Fistelbildungen, Infiltrationen im Weichgewebe bis Logenabszess, Halitosis (Mundgeruch), eine fehlende bzw. verzögerte Heilung nach Zahnextraktionen, Ulcera der Gingiva, Symptome durch Nervenreizungen (Kälte, Wärme, Klopfen, Druck) und lockere Zähne (Spätstadium).

  • Die Symptome können erkannt werden...
  • ... wie hier zu sehen ist.
  • Die Symptome können erkannt werden...
  • ... wie hier zu sehen ist.

 

Allgemeine Inzidenz

Bis zu 70% der Patientinnen und Patienten mit Mamma-Ca oder Prostata-Ca leiden im fortgeschrittenen Stadium ihrer Krankheit an Skelettmetastasen. Auch Tumore der Lungen, des Magens, der Harnblase und des Kolons metastasieren oft in die Knochen [10]. Der Einsatz von Bisphosphonaten oder Denosumab bei soliden Tumoren und beim Multiplen Myelom ist heute ein akzeptierter Standard [11]. Beim Einsatz von Antiresorptiva bei Tumorerkrankungen ist das ONJ-Risiko deutlich höher als beim Einsatz im Rahmen der Osteoporose [12,13,14]. Bei mehr als 60% der Patienten ging eine Zahnextraktion der ONJ voraus [15]. Die gleichzeitige Gabe von Angiogenese-Inhibitoren oder Glukokortikoiden erhöht das ONJ-Risiko [16].

Inzidenz unter Bisphophonate

Ein deutlich höheres Risiko für Kieferosteonekrose (ONJ) liegt bei Patienten vor, die intravenöse Bisphosphonate (BPs) erhalten, verglichen zu oralen BPs [17]. Zudem erhöht sich das Risiko mit zunehmender Dauer der Behandlung (vor allem bei Behandlungen über 4 Jahre) [17]. Oft ist es der Fall, dass Patienten, die ein ONJ entwickeln, lange mit Bisphosphonate behandelt [18] wurden.

Das Risiko für ONJ bei Anwendung von Zoledronsäure ist höher als bei der Anwendung von Pamidronat [19]. Es liegt kein signifikanter Unterschied in ONJ-Raten bei Anwendung im 4- oder 12-Wochen-Intervall (2,0% vs. 1,0%) [20] vor. Nicht-Aminobisphosphonate (z.B. Clodronat) verursachen im Gegensatz zu Amino-BPs signifikant weniger Kieferosteonekrosen [21].

Inzidenz unter Denosumab

Mit Denosumab behandelte Patienten bleiben eine signifikant längere Zeit (8,2 Monate) ohne skelettbezogene Komplikationen als mit Zoledronsäure behandelte Patienten [22]. Im Vergleich zu Zoledronsäure herrscht eine nicht signifikant höhere Rate an ONJ [23,24,25]: Bei soliden Tumoren beträgt die ONJ-Rate 1,9% für mit Denosumab behandelten Patienten, und 1,2% für mit Zoledronsäure behandelten Patienten (p = 0,08). Bei einem multiplen Myelom sind es 4,1% für Denosumab gegenüber 2,8% für Zoledronsäure. Dabei beträgt die mediane Zeit bis zum Auftreten 15 bis 16 Monate.

Mit zunehmender Dauer der Behandlung [23] steigt auch das Risiko (im ersten Jahr: 0,7 bis 1,4%, nach mehr als einem Jahr: 2,0 bis 3,4%). Bei Anwendung zur Osteoporosetherapie oder Behandlung des tumortherapie-induzierten Knochendichteverlustes CTIBL (Dosis von 60 mg alle 6 Monate) fallen deutlich niedrigere Raten an ONJ (< 1%) [26].

Pathophysiologie und Risikofaktoren

Der Teufelskreis der Knochenzerstörung bei Knochenmetastasen [23]

Im gesunden Knochen herrscht ein Gleichgewicht zwischen Osteoblasten- (Knochenaufbau) und Osteoklastenaktivität (Knochenabbau). Tumorzellen können Botenstoffe abgeben, welche die Osteoblasten zur Ausschüttung von RANK-Liganden anregen. Dadurch wird die Heranreifung und Aktivität von Osteoklasten gesteigert, der Knochen wird vermehrt abgebaut, was wiederum das Freisetzen von Wachstumsfaktoren bewirkt, die das Tumorwachstum antreiben. Bisphosphonate reduzieren die Aktivität der Osteoklasten durch Hemmung der Signaltransduktion und der Zellfunktion. Denosumab maskiert den RANK-Ligand und unterbindet dadurch den überschüssigen Knochenabbau durch die Osteoklasten.

Cave: Bisphosphonate haften lange am Knochen und sorgen auch nach Absetzen weiter für eine reduzierte Resorption. Denosumab hat mit ca. 4 Wochen eine deutlich kürzere Halbwertszeit und erlaubt ein kontrolliertes Absetzen.

  • Die Therapie von Knochenmetastasen - antiresorptive Therapie [27-31]
  • Die Therapie von Knochenmetastasen - antiresorptive Therapie [27-31]
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Kieferosteonekrosen - Pathophysiologie

Während antiresorptive Medikamente im Achsenskelett osteoprotektiv wirken und das Fortschreiten von Osteoporose oder osteolytischen Knochenmetastasen reduzieren, können diese Wirkstoffe im Kieferbereich zum Auftreten von nekrotischen Arealen führen. Obwohl die exakte Pathogenese der MRONJ noch nicht geklärt ist, wurden einige Hypothesen entwickelt:

  • Im Kieferknochen wurde die höchste Knochenumbaurate und die stärkste Akkumulation von Bisphosphonaten innerhalb des Skeletts festgestellt [32].
  • Der überwiegende Teil der MRONJ-Fälle ist mit dentoalveolären Eingriffen (Zahnextraktion, Wurzelspitzenresektion, Implantation) assoziiert. MRONJ treten ebenso beim Vorhandensein von Prothesendruckstellen auf [33].
  • Bakterielle und entzündliche Prozesse spielen für die Entstehung und Ausprägung der MRONJ ebenso eine Rolle, da diese oft ursächlich für die Notwendigkeit dentoalveolärer Eingriffe sind [34].

MRONJ-Risikofaktoren [35]

 

  • Die Risikofaktoren der MRONJ [35].
  • Die Risikofaktoren der MRONJ [35].
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Empfehlungen für die Prävention von Kieferosteonekrosen (ONJ)

Die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie bewertet Oxford LoE: 4, GR: C und AGO: +*.

  • Zahnsanierung vor einer Bisphosphonat- bzw. Denosumabtherapie, falls möglich (LoE 2b)
  • Information der Patienten über ONJ-Risiko und Instruieren über Frühsymptome
  • Bei hohem ONJ-Risiko Anwendung oraler Bisphosphonate
  • Gute Zahnhygiene, nur mäßiger Alkoholkonsum sowie Nikotinverzicht
  • Unter Bisphosphonat- bzw. Denosumabtherapie Vermeidung elektiver zahnärztlich chirurgischer Eingriffe mit Knochenexposition. Falls unvermeidbar, wird der prophylaktische Einsatz von Antibiotika empfohlen (LoE 2b)

* Oxford-Evidenzniveau LoE: 4: Nur nicht randomisierte Kohortenstudien mit historischen Kontrollen liegen dazu vor;
LoE 2b: Randomisierte Studien mit hohem falsch-negativen Ergebnis (niedrige Studienpower) liegen dazu vor; Oxford-Empfehlungsgrad GR: C: Fallserien, schlechte Kohorten- und Fall-Kontrollstudien
AGO-Empfehlungsgrad: +, unter den Möglichkeiten: -, +/-, +, ++
https://www.ago-online.de/de/infothek-fuer-aerzte/leitlinienempfehlungen/mamma/ Blatt: Osteoonkologie und Knochengesundheit

 

Prophylaxe/Prävention und Zahnextraktion unter osteoprotektiver Theapie

Bei der Vorstellung beim Zahnarzt/Oral- oder MKG-Chirurgen vor dem Beginn der antiresorptiven Therapie müssen folgende Punkte abgeklärt werden: der ASORS-Laufzettel [36], die klinische und radiologische Ausgangsuntersuchung, die zeitliche Abstimmung mit dem notwendigen Beginn einer Osteoprotektion sowie die Beratung, Risikoaufklärung und Patienteninstruktion. Das Ziel der Prophylaxe vor der antiresorptiven Therapie ist die Erkennung und Eliminierung entzündlicher Zustände: dabei muss mit invasiven Maßnahmen und mit dem Einbinden in ein regelmäßiges Recall vorgegangen werden. Den ASORS-Laufzettel kann am Ende des Artikesl downgeloadet werden.

Prophylaxe – vor antiresorptiver Therapie

Der Patient wird über die Maßnahmen zur Risikoreduktion (Mundhygiene), die regelmäßige PZR und über die Frühzeichen einer ONJ aufgeklärt. Die Behandlung aktiver Infektionen muss vor Einleitung der Therapie stattfinden. Bevor man mit der osteoprotektiven Therapie beginnt, sollte man abwarten, bis die Mukosa über die Extraktionswunde [37] geht. Durch eine 3-monatliche Vorstellung beim Zahnarzt [38] wird das Risiko gegebenenfalls reduziert. Der Patient sollte den Konsum von Alkohol und Nikotin [39] reduzieren. Eine gute Prophylaxe lässt das Auftreten von ONJ um 82% senken [38].

Prophylaxe unter osteoprotektiver Therapie [40-42, 35]

Bei dieser Therapie kommt der Patient zu regelmäßigen intraoralen Untersuchungen, in denen die Patientenaufklärung, die Mundhygieneinstruktion und die Früherkennung der MRONJ erfolgt. Eine konservative Behandlung von entzündlichen Zuständen beinhaltet die Professionelle Zahnreinigung, eine systemische Parodontaltherapie, endodontische Behandlungen und die Eliminierung von Prothesendruckstellen. Wenn möglich sollte eine atraumatische OP-Technik angewandt werden sowie eine antibiotische Prophylaxe (Amoxicillin/Clindamycin) erfolgen und die plastische Deckung der Wunden mit der Kontrolle bis zur vollständigen Abheilung durchgeführt werden.

Zahnextraktionen – unter osteoprotektiver Therapie [40,43,44]

Die Leitlinien der DGMKG zu Zahnextraktionen bzw. dentoalveolär chirurgischen Eingriffen bei einer Bisphosphonat- und osteoprotektiver Therapie sehen eine prolongierte perioperative systemische Antibiose, eine atraumatische Operation mit sparsamer Periost-Denudierung und eine Abtragung scharfer Knochenkanten und deren plastische Deckung vor.

Eine retrospektive Kohortenstudie (2007-2013) [45]

Bei 72 Patienten (53 weiblich, 19 männlich) fanden insgesamt 91 Eingriffe statt. 216 Zähne wurden extrahiert, 119 im Oberkiefer und 97 im Unterkiefer. Die durchschnittliche Nachkontrollzeit betrug 14,9 Monate.
Bei 29 Patienten (40,3%) lag die Grunderkrankung Osteoporose vor, bei 43 Patienten (59,7%) ein Tumor. Die Bisphosphonat-Applikation fand bei 27 Patienten (37,5%) oral statt, bei 41 Patienten (67,0%) intravenös und bei 4 Patienten (5,5%) kombiniert. Die durchschnittliche Einnahmedauer betrug 36,2 Monate.
Die Ergebnisse zeigten eine reizlose Abheilung bei 67 von 72 Patienten (93,1%). Bei 209 von 216 Patienten (96,8%) heilten die Alveolen reizlos ab. 3 Patienten mit ONJ befanden sich in Extraktionslokalisation (Stadium I). Generell konnte eine Tendenz zu verzögerter weichgewebiger Wundheilung (Naht-ex 10d+) festgestellt werden.  Die Kohortenstudie hat gezeigt, dass bei 20 auffälligen Befunden zum Zeitpunkt der Extraktion (partiell devitalisierter Knochen) eine Abheilung nachgewiesen werden konnte.

Fallbeispiel aus der Kohortenstudie [45]

Eine 65-jährige Patientin mit Osteoporose erhält seit 4 Jahren eine orale Bisphosphonattherapie mit Alendronat. Sie bekommt als antibiotische Prophylaxe Amoxicillin/Clavulansäure oder Clindamycin und eine Zahnextraktion im Ober- und Unterkiefer mit plastischer Deckung der Wunden.

  • OPG-Aufnahme
  • OPG-Aufnahme
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  • Status OK nach 6 Wochen.
  • Status UK nach 6 Wochen.
  • Status OK nach 6 Wochen.
  • Status UK nach 6 Wochen.

 

Fazit

Zahnextraktionen (Ex) können entsprechend der geltenden Leitlinien bei Patienten unter antiresorptiver (AR) Therapie sicher durchgeführt werden. Wichtig für die Anamnese ist es, dass der Zahnarzt weiß, dass der Patient AR nimmt. Die auffälligen histopathologischen Befunde zum Zeitpunkt der Ex belegen die Relevanz einer Infektion bei MRONJ. Bei Einhalten der Leitlinien besteht nur für Hochrisikopatienten (langjährige AR-Applikation in onkologischer Dosierung) ein relevantes Risiko. Die wichtigste Risikoprophylaxe ist deshalb eine exakte Anamnese. Eine Zahnextraktion (operatives Trauma) ist nicht per se die Ursache für MRONJ.

 

Behandlung von Kieferosteonekrosen

Therapie MRONJ

Für die konservative Therapie (nur Antibiose und Absetzen der Antiresorptiva) gibt es folgende Referenzen:

  1. Van den Wyngaert et al. [46]: 53% zeigten eine Symptomverbesserung
  2. Badros et al. [47]: 62% zeigten eine Symptomverbesserung.
  3. Nicolatou-Galitis et al. [48]: 14,9% (7 von 47 Patienten) zeigten eine schleimhäutige Abheilung

    Für die chirurgische Therapie:
  4. Stanton et al. [49]: 86% zeigten eine schleimhäutige Abheilung
  5. Carlson and Basile et al. [50]: 87% zeigten eine schleimhäutige Abheilung
  6. Voss et al. [51]: 90,5% zeigten eine schleimhäutige Abheilung.

Die Erfolgsraten einer chirurgischen Therapie sind im Vergleich dazu jedoch deutlich höher, vorhersehbarer und schneller.

Chirurgische Therapie MRONJ unter Denosumab-Therapie

Ein Fallbeispiel für einen chirurgischen Eingriff entsprechend der Leitlinie: Zunächst erfolgte eine adäquate Indikationsstellung und Aufklärung des Patienten, danach eine Abwägung des Nutzens einer drug holiday. Im nächsten Schritt wurde eine antibiotische Prophylaxe (Amoxicillin/Clavulansäure oder Clindamycin) eingeleitet und eine plastische Deckung der Wunden durchgeführt.

  • Chirurgischer Eingriff entsprechend der Leitlinie.

  • Chirurgischer Eingriff entsprechend der Leitlinie.
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1. Status vor OP; Entfernung der Zähne 33 und 34
2. Entfernung nekrotischer Knochen; Knochenglättung; plastische Deckung
3. Verschließen der Wunde
4. Zum Vergleich Röntgenbefund nach Entfernung, noch unvollständige Remodellierung Alveolen
5. Status ca. 6 Wochen

 

Chirurgische Therapie MRONJ – Fluoreszenz-orientierte Nekroseabtragung [52]

Präoperativ verabreichtes Tetrazyklin-Präparat kann intraoperativ als ein wertvoller Marker zur Unterscheidung von vitalem und nekrotischem Knochen genutzt werden; auch Knochenautofluoreszenz kann genutzt werden.

 

  • Fluoreszenzlampe (Exzitation: 400-460 nm, Filter bei 540 nm).
  • Vitales Gewebe leuchtet unter Fluoreszenzlicht hellgrün.
  • Fluoreszenzlampe (Exzitation: 400-460 nm, Filter bei 540 nm).
  • Vitales Gewebe leuchtet unter Fluoreszenzlicht hellgrün.


  • Fluoreszenz-orientierte Nekroseabtragung.

  • Fluoreszenz-orientierte Nekroseabtragung.
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Die Ergebnisse einer prospektiven Untersuchung [53,54] von 54 Patienten mit 65 MRONJ-Läsionen zeigten Folgendes: Bei der Fluoreszenz-orientierten Nekroseabtragung konnte bei 47 von 54 Patienten (87,0%) und bei 58 von 65 Läsionen (87,4%) eine vollständige schleimhäutige Abheilung festgestellt werden. Bei 4 Patienten mit 6 Läsionen war ein zweiter chirurgischer Eingriff notwendig. Nach dem zweiten Eingriff konnte bei 51 von 54 Patienten (94,4%) und bei 62 von 65 Läsionen (95,4%) eine vollständige schleimhäutige Abheilung erzielt werden. Das Fazit: Aktuelle Therapiemethoden ermöglichen eine sichere Behandlung der Kieferosteonekrosen.

Empfehlungen für die Praxis

Zum Umgang mit Kieferosteonekrosen wird der Informationsaustausch zwischen behandelndem Arzt und Zahnarzt, Kieferchirurgen und -orthopäden empfohlen. Eine Anamnese bezüglich Zahn-, Kiefer- und Zahnfleischerkrankungen, ggf. mit Inspektion der Mundhöhle, gehört zu den wichtigsten Prophylaxeaufgaben.

Eine Osteoprotektion in der Onkologie ist eine Langzeitbehandlung, deshalb muss das Gebiss davor saniert werden und der Patient eine Anleitung zur Zahnpflege vor und während der osteoprotektiven Therapie erhalten. Bei Kieferosteonekrose ohne Metastasen sollte man ein Absetzen des Präparates je nach Risiko evaluieren. Bei Kieferosteonekrose mit Metastasen muss man die Therapie pausieren (Halbwertszeit des Osteoprotektivums beachten) und nach der Behandlung mit geeigneter Osteoprotektion mit ihr fortfahren.

Zusammenfassung

Kieferosteonekrosen (ONJ) sind eine „altbekannte“ Nebenwirkung. Die osteoprotektiven Wirkstoffe Bisphosphonat bzw. Denosumab können MRONJ begünstigen. Das Schaubild fasst die Risikofaktoren, Prophylaxeempfehlungen und Behandlungsmöglichkeiten zusammen.

Risikofaktoren

  •  Bakterielle und entzündliche Prozesse im Mundraum und die
     daher inzidierten dentoalveolären Eingriffe
  •  Vorhandensein von Prothesendruckstellen
  •  Medikamentenabhängige Faktoren/systemische Faktoren

Prophylaxe vor/unter antiresorptiver Therapie [35]

  • Anamnese ist die beste Prophylaxe
  • Patienteninfo über ONJ und Frühsymptome
  • Vorstellung beim Zahnarzt (ASORS-Laufzettel); Zahnsanierung möglichst vor Therapiebeginn
  • Beachtung der DGMKG-Leitlinien bei Extrakt

 Behandlung Kieferosteonekrose MRONJ [35]

  • Chirurgische Therapie deutlich erfolgreicher als konservative Therapie
  • Vermeidung entzündlicher Zustände im Kieferbereich!
  • Richtige Indikationsstellung und Aufklärung bei invasiven Eingriffen und plastischer Deckung

 

Die Autoren:
Prof. Dr. med. Ingo J. Diel
Facharzt für Gynäkologie und Geburtshilfe – Schwerpunkt Gynäkologische Onkologie
Praxisklinik am Rosengarten Mannheim

PD Dr. Dr. med. Sven Otto
Oberarzt Klinik und Poliklinik für MKG-Chirurgie
des Klinikums der Universität München

Prof. Dr. med. Tilman Todenhöfer
Studienpraxis Urologie, Nürtingen

  

Die im Artikel integrierten Bilder wurden von den Autoren zur Verfügung gestellt. 

Der Beitrag mit der Interaktiven Fortbildung entstand mit freundlicher Unterstützung der Amgen GmbH, München (www.amgen.de).

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