Allgemeine Zahnheilkunde


Osteonekrosen der Kiefer

Quelle: © Lisa Litsch/pixelio.de
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Osteonekrose des Kiefers ist eine Erkrankung, die seit den Bisphosphonaten und deren Nebenwirkungen bekannt ist. Es gibt eine Reihe von Ursachen, auf Basis derer es zur Entwicklung von Osteonekrosen kommen kann. Als Osteonekrose bezeichnet man das Absterben von Teilen des Knochens. Im folgenden Beitrag werden die unterschiedlichen Entstehungsursachen und -theorien diskutiert und mögliche Wege aufgezeigt, wie die Entwicklung einer Nekrose vermieden werden kann.

Knochen

Der Knochen selbst besteht aus einer außen liegenden Compacta und einer innen liegenden Spongiosa, die außen durch das Periost und innen durch das Endost überzogen sind. Mikroskopisch ist der Knochen aus lauter kleinen, nebeneinander liegenden Osteonen aufgebaut: Zentral findet sich ein Hohlraum, der Havers-Kanal, in dem ein Gefäß liegt. In konzentrischen Kreisen um dieses Gefäß, ähnlich den Ringen eines Baumes, liegen Zellen, die sog. Osteozyten, die in der knöchernen Matrix eingebaut sind und untereinander in Kontakt stehen. Ernährt werden diese Zellen über die zentralen Gefäße des Havers-Kanals, über Gefäße, die die einzelnen Havers-Kanäle miteinander verbinden und in den sog. Volkmann-Kanälen liegen und über Endost und Periost.

Der Knochen unterliegt einem ständigen Umbau. Durch mehrkernige Osteoklasten werden die organischen und anorganischen Bestandteile des Knochens abgebaut. Im Rahmen dessen werden Wachstumsfaktoren aus dem Knochen freigesetzt; die Osteoblasten stimulieren erneut die Knochenbildung, wobei sich ein kleiner Teil der Osteoblasten in den Knochen selbst einbaut und diese Zellen damit zu Osteozyten werden. Es handelt sich hierbei um ein sehr komplexes System, das durch entsprechende Einflüsse aus dem Gleichgewicht geraten kann, wenn z. B. relativ mehr Knochenmasse durch weniger Gefäße versorgt werden muss, sodass sich in der Folge z. B. Nekrosen entwickeln.

RANK/OPG-System

Als zentrale Zelle kann der Osteoblast angesehen werden, der die Osteoklasten sowohl stimulieren kann, indem er ein Protein namens Receptor Activator of NF-KB Ligand (RANKL) ausschüttet, was dazu führt, dass Osteoklasten-Vorläuferzellen zu reifen Osteoklasten differenzieren und bestehende Osteoklasten aktiviert werden, den Knochen abzubauen. RANKL muss dabei an den entsprechenden Rezeptoren (RANK) der Osteoklasten bzw. derer Vorläuferzellen binden [1]. Auf der anderen Seite ist der Osteoblast aber auch in der Lage, die Aktivität der Osteoklasten zu reduzieren, indem er Osteoprotegerin (OPG) ausschüttet. OPG bindet freies RANKL, noch bevor dieses an Osteoklasten und deren Vorläufer bindet, sodass die osteoklastäre Resorption nicht aktiviert wird – OPG wirkt als sogenannter Decoyrezeptor [1].

Knochenerkrankungen

Interessant ist, dass die meisten Erkrankungen, die den Knochen affektieren, mit einer Erhöhung der osteoklastären Aktivität einhergehen [2]. Daher werden in vielen dieser Erkrankungen Medikamente eingesetzt, die die Funktion der Osteoklasten inhibieren sollen (RANKL-Inhibitoren, Bisphosphonate). Eine Ausnahme stellt die Osteopetrose oder auch Mamorknochenkrankheit dar, bei der eine genetisch bedingte Minderfunktion der Osteoklasten dazu führt, dass es zu keinem normalen Knochenumbau kommt. Ein typisches Symptom dieser Erkrankung sind Osteonekrosen der Kiefer [3], sodass man diese Erkrankung fast als genetisches Analogen zur Bisphosphonatassoziierten Osteonekrose ansehen kann.

Erkrankungen/Umstände, die zu Osteonekrosen der Kiefer führen können

  • Abb. 1: Eitrig tingierte Osteoradionekrose im Unterkiefer rechts bei Z. n. Zungenkarzinom und Radiochemotherapie mit 70 Gy 5 Jahre zuvor. (Gy = Energiedosis der ionisierenden Strahlung).

  • Abb. 1: Eitrig tingierte Osteoradionekrose im Unterkiefer rechts bei Z. n. Zungenkarzinom und Radiochemotherapie mit 70 Gy 5 Jahre zuvor. (Gy = Energiedosis der ionisierenden Strahlung).
Unter anderem Chemotherapien, der Einsatz von Steroiden, Infektionen, chirurgische Eingriffe sowie Vasokonstringenzien, z. B. bei Verwendung von entsprechenden Lokalanästhetika und Anämien, sind mit dem gehäuften Entstehen von Osteonekrosen im Bereich der Kiefer vergesellschaftet [4]. Mit zu den bekanntesten Ursachen für die Entstehung von Osteonekrosen gehört die Osteoradionekrose (Abb. 1), d. h. die radiogen bzw. strahlenbedingte Osteonekrose. Man erklärt sich die Schädigungen am Knochen aufgrund einer strahlenbedingten Veränderung der Gefäße (Hypovaskularität), sodass es zur Hypoxie und daraus resultierender Hypozellularität kommt [5]. Eine inzwischen weit häufiger beobachtete Nekrose (Abb. 2) ist die Bisphosphonatassoziierte Osteonekrose der Kiefer (Abb. 3 u. 4) [6], wobei in letzter Zeit auch vermehrt Nekrosen bei Patienten auftreten, die zuerst Bisphosphonate und dann Denosumab erhalten haben, und auch immer mehr bei Patienten, die reine Denosumabnekrosen aufweisen (Abb. 5 u. 6). Das Bisphosphonat wird nach Applikation hauptsächlich durch Osteoklasten aufgenommen, sodass diese in ihrer Wirkung gehemmt werden. Allerdings hemmen die Bisphosphonate auch weitere Zellsysteme wie Fibroblasten und Keratinozyten [7,8], d. h. den zellulären Hauptbestandteil der Schleimhäute. Bei Denosumab handelt es sich um einen rekombinanten Antikörper, der eigentlich dem OPG entspricht und RANKL bindet, noch bevor es Osteoklasten aktiviert, sodass die osteoklastäre Resorption in der Folge ausbleibt. Daneben gibt es noch weitere, neuere Medikamente, unter denen es zur Entwicklung von Nekrosen kommt [9], sodass man inzwischen auch häufiger den Terminus der Medikamenten-assoziierten Osteonekrose findet. Diese wird analog der Bisphosphonat-assoziierten Osteonekrose als über mindestens 8 Wochen freiliegender nekrotischer Knochen bei vorausgegangener oder stattgehabter medikamentöser Therapie mit z. B. Bisphosphonaten oder Denosumab definiert, wobei keine Strahlentherapie in der Kopf-, Halsregion vorgelegen haben darf [10].
  • Abb. 3: Enorale Fistelung bei Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrose der Kiefer bei multiplem Myelom mit Zoledronat-Therapie und alio loco durchgeführter Zahnextraktion.
  • Abb. 4: Derselbe Patient wie in Abb. 3 nach Kieferkammschnitt mit Darstellung der Osteonekrose. Über diesen Zugang wurde im Weiteren ein zusätzlich vorliegender pterygomandibulärer Abszess gespalten.
  • Abb. 3: Enorale Fistelung bei Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrose der Kiefer bei multiplem Myelom mit Zoledronat-Therapie und alio loco durchgeführter Zahnextraktion.
  • Abb. 4: Derselbe Patient wie in Abb. 3 nach Kieferkammschnitt mit Darstellung der Osteonekrose. Über diesen Zugang wurde im Weiteren ein zusätzlich vorliegender pterygomandibulärer Abszess gespalten.

  • Tab. 1: Verschreibungshäufigkeit von Bisphosphonat und Denosumab nach dem Arzneimittelverordnungsreport aus den entsprechenden Jahren. Die Angaben sind in defined daily dosages x 106 gemacht.
  • Abb. 5: Denosumab-assoziierte Osteonekrose der Kiefer bei einer Patientin, die im Rahmen einer Osteoporose-Therapie für knapp 2 Jahre halbjährlich Denosumab verabreicht bekam. Auf paramandibulären Druck ließ sich enoral über eine kleine Fistel Pus exprimieren.
  • Tab. 1: Verschreibungshäufigkeit von Bisphosphonat und Denosumab nach dem Arzneimittelverordnungsreport aus den entsprechenden Jahren. Die Angaben sind in defined daily dosages x 106 gemacht.
  • Abb. 5: Denosumab-assoziierte Osteonekrose der Kiefer bei einer Patientin, die im Rahmen einer Osteoporose-Therapie für knapp 2 Jahre halbjährlich Denosumab verabreicht bekam. Auf paramandibulären Druck ließ sich enoral über eine kleine Fistel Pus exprimieren.

  • Abb. 6: Intraoperativ ließ sich ein Sequester aus dieser Region bergen.
  • Abb. 7: Panoramaschichtaufnahme eines 89-jährigen Patienten mit Prostatakarzinom und Zoledronat-Therapie, der in beiden Kieferwinkeln und in regio 43 mit Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrose des Stadiums I (enoral exponierter Knochen) vorstellig wurde, vermutlich getriggert durch Prothesendruckstellen. Eine Therapie wurde zunächst verweigert; der Patient wurde dann nochmals vorstellig, nachdem die Nekrosen aufgrund einer Infektion symptomatisch wurden (Stadium II). An dieser Panoramaschichtaufnahme lassen sich gut typische radiologische Veränderungen auf Basis der Bisphophonat-Therapie erkennen. Hierzu gehören die persistierenden Alveolen (die Zahnextraktionen 35 und 42 lagen weit mehr als ein Jahr zurück), Osteosklerosen mit Honigwabenmuster (besonders schön im Oberkiefer nachvollziehbar, vermutlich als Ausdruck der initialen Osteoblastenaktivierung durch die Bisphosphonate), eine verdickte Lamina dura (wie man sie noch gut in der persistierenden Alveole erkennen kann), Osteosklerosen (besonders im Kieferwinkel links unterhalb des Sequesters), ein prominenter Nervenkanal (als Kontrast zur starken Sklerosierung) und die Verdickung der basalen Compacta des Unterkiefers.
  • Abb. 6: Intraoperativ ließ sich ein Sequester aus dieser Region bergen.
  • Abb. 7: Panoramaschichtaufnahme eines 89-jährigen Patienten mit Prostatakarzinom und Zoledronat-Therapie, der in beiden Kieferwinkeln und in regio 43 mit Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrose des Stadiums I (enoral exponierter Knochen) vorstellig wurde, vermutlich getriggert durch Prothesendruckstellen. Eine Therapie wurde zunächst verweigert; der Patient wurde dann nochmals vorstellig, nachdem die Nekrosen aufgrund einer Infektion symptomatisch wurden (Stadium II). An dieser Panoramaschichtaufnahme lassen sich gut typische radiologische Veränderungen auf Basis der Bisphophonat-Therapie erkennen. Hierzu gehören die persistierenden Alveolen (die Zahnextraktionen 35 und 42 lagen weit mehr als ein Jahr zurück), Osteosklerosen mit Honigwabenmuster (besonders schön im Oberkiefer nachvollziehbar, vermutlich als Ausdruck der initialen Osteoblastenaktivierung durch die Bisphosphonate), eine verdickte Lamina dura (wie man sie noch gut in der persistierenden Alveole erkennen kann), Osteosklerosen (besonders im Kieferwinkel links unterhalb des Sequesters), ein prominenter Nervenkanal (als Kontrast zur starken Sklerosierung) und die Verdickung der basalen Compacta des Unterkiefers.

Theorien zur Osteonekrose-Entwicklung

Entsprechend den unterschiedlichen Ursachen für Nekrosen gibt es unterschiedliche Theorien zur Entstehung von Osteonekrosen. Neben einem verminderten Knochenumbau (z. B. Bisphosphonate, Denosumab, Cortison) werden antiangiogenetische Faktoren (z. B. VEGF-Inhibitoren, Tyrosinkinaseinhibitoren, Bisphosphonate, Vasokonstriktoren), Faktoren auf die den Knochen bedeckenden Weichgewebe (Chemotherapeutika, Bisphosphonate), aber auch genetische Alterationen beschrieben. Zudem liegt eine besondere Exposition gegenüber mikrobiologischen Einflüssen vor, wie es an anderen Stellen des Körpers nicht der Fall ist.

Im Beispiel der Bisphosphonat-assoziierten Osteonekrose ist es so, dass sich Bisphosphonate vermehrt im sauren Milieu einlagern, d. h. an Stellen vermehrten Knochenumbaus, wie es z. B. im Kiefer der Fall ist. Diesen Effekt macht man sich in der Knochenszintigrafie zunutze, bei der radioaktiv markierte Bisphosphonate zum Einsatz kommen. Im Kiefer kommt es vermutlich im Vergleich zum restlichen Skelett zu einer a priori erhöhten Bisphosphonat-Anreicherung. Die Bisphosphonate hemmen die meisten umliegenden Zellen in ihrer Funktion, z. B. Osteoklasten, Fibroblasten, Keratinozyten und auch Gefäßzellen, sodass es leicht erklärlich ist, dass Verletzungen schlechter heilen. Nun gibt es vereinzelte Zellsysteme, die durch Bisphosphonate in entsprechenden Dosierungen stimuliert werden können. Hierzu gehören in niedrigeren Bisphosphonat-Konzentrationen z. B. die Knochen-anbauenden Osteoblasten, die dann entsprechend auch mehr RANKL produzieren [11,12]. Das heißt, es wird unter Bisphosphonat- Therapie nicht nur mehr Knochen abgebaut, sondern initial auch mehr angebaut. Entsprechende Veränderungen kann man häufig in Röntgenbildern erkennen, mit verdickter Lamina dura, Sklerosierungen und Ähnlichem (Abb. 7). Auf der anderen Seite konnte auch gezeigt werden, dass Bisphosphonate u. a. Teile des Immunsystems stimulieren können. Das ist lange bekannt, einmal über die typische Nebenwirkung der Bisphosphonate mit der Akut-Phase-Reaktion, aber auch Granulozyten werden aktiviert [13]. Dies ist im Bereich der Mundhöhle eine ungünstige Konstellation. Bei Vorliegen eines parodontal insuffizienten Zahnes kann es potenziell zu einer Entzündung kommen. Das hat zur Folge, dass hier der pH-Wert sinkt und sich in der Folge mehr Bisphosphonate einlagern [14]. Auf der anderen Seite wird durch die Bisphosphonate die Entzündung getriggert, sodass sich ein Teufelskreis einstellt.

  • Abb. 7: Panoramaschichtaufnahme eines 89-jährigen Patienten mit Prostatakarzinom und Zoledronat-Therapie, der in beiden Kieferwinkeln und in regio 43 mit Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrose des Stadiums I (enoral exponierter Knochen) vorstellig wurde, vermutlich getriggert durch Prothesendruckstellen. Eine Therapie wurde zunächst verweigert; der Patient wurde dann nochmals vorstellig, nachdem die Nekrosen aufgrund einer Infektion symptomatisch wurden (Stadium II). An dieser Panoramaschichtaufnahme lassen sich gut typische radiologische Veränderungen auf Basis der Bisphophonat-Therapie erkennen. Hierzu gehören die persistierenden Alveolen (die Zahnextraktionen 35 und 42 lagen weit mehr als ein Jahr zurück), Osteosklerosen mit Honigwabenmuster (besonders schön im Oberkiefer nachvollziehbar, vermutlich als Ausdruck der initialen Osteoblastenaktivierung durch die Bisphosphonate), eine verdickte Lamina dura (wie man sie noch gut in der persistierenden Alveole erkennen kann), Osteosklerosen (besonders im Kieferwinkel links unterhalb des Sequesters), ein prominenter Nervenkanal (als Kontrast zur starken Sklerosierung) und die Verdickung der basalen Compacta des Unterkiefers.

  • Abb. 7: Panoramaschichtaufnahme eines 89-jährigen Patienten mit Prostatakarzinom und Zoledronat-Therapie, der in beiden Kieferwinkeln und in regio 43 mit Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrose des Stadiums I (enoral exponierter Knochen) vorstellig wurde, vermutlich getriggert durch Prothesendruckstellen. Eine Therapie wurde zunächst verweigert; der Patient wurde dann nochmals vorstellig, nachdem die Nekrosen aufgrund einer Infektion symptomatisch wurden (Stadium II). An dieser Panoramaschichtaufnahme lassen sich gut typische radiologische Veränderungen auf Basis der Bisphophonat-Therapie erkennen. Hierzu gehören die persistierenden Alveolen (die Zahnextraktionen 35 und 42 lagen weit mehr als ein Jahr zurück), Osteosklerosen mit Honigwabenmuster (besonders schön im Oberkiefer nachvollziehbar, vermutlich als Ausdruck der initialen Osteoblastenaktivierung durch die Bisphosphonate), eine verdickte Lamina dura (wie man sie noch gut in der persistierenden Alveole erkennen kann), Osteosklerosen (besonders im Kieferwinkel links unterhalb des Sequesters), ein prominenter Nervenkanal (als Kontrast zur starken Sklerosierung) und die Verdickung der basalen Compacta des Unterkiefers.
Insgesamt ist auffallend, dass fast allen Osteonekrosen des Kiefers (Medikamenten-assoziierte Osteonekrosen, Osteoradionekrosen) im weitesten Sinne eine enorale Wunde oder Entzündung vorausgeht, wie im o. g. Beispiel der parodontal geschädigte Zahn. Typische Beispiele für solche Triggerfaktoren wären neben dem parodontal geschädigten Zahn auch Zahnextraktionen, Prothesendruckstellen, zahnärztlichchirurgische Eingriffe und Ähnliches. Diesen Umstand macht man sich in der Prävention zunutze, indem Patienten, bevor sie eine entsprechende medikamentöse Therapie oder Bestrahlung erhalten, einem Zahnarzt vorgestellt werden, der eine entsprechende Restaurierung des Zahnbestandes vornehmen sollte. Hierzu gehört auch die Entfernung von Zähnen mit fragwürdiger Prognose, sodass eine prospektive Zahnextraktion unter Bisphosphonat-Therapie entfällt. Hierdurch ließ sich die Inzidenz der Nekrosen deutlich senken [15,16]. Sollte unter laufender oder nach stattgehabter medikamentöser Therapie eine Intervention notwendig werden, so ist darauf zu achten, dass eine perioperative antimikrobielle Abschirmung gewährleistet ist. Auch diese Maßnahme hat dazu geführt, dass sich die Inzidenz für Nekrosen verringern ließ [17].

Auch wenn immer wieder berichtet wird, dass konservativen Strategien gegenüber chirurgischen der Vorzug gegeben werden soll, ist in diesem Zusammenhang eine Arbeit zu erwähnen, bei der im Rahmen von notwendigen Zahnextraktionen bei Patienten unter Bisphosphonat-Therapie zusätzlich Proben aus der Alveole des Kiefers entnommen und anschließend histologisch untersucht wurden. Hier zeigte sich, dass fast ausschließlich die Patienten, bei denen sich in der Histologie Anzeichen für eine Osteomyelitis fanden, im weiteren Verlauf auch eine Bisphosphonat- assoziierte Osteonekrose entwickelten [18]. Dies verdeutlicht, dass notwendige chirurgische Eingriffe nicht aufgeschoben werden sollten, sondern unter den notwendigen Kautelen (antibiotische Abschirmung, atraumatische Operationstechnik, sparsame Denudierung des Knochens, speicheldichter Wundverschluss) durchgeführt werden sollten, um gerade die Entwicklung einer Nekrose zu vermeiden.

Fazit

Osteonekrosen der Kiefer sind ein ernsthaftes Problem, das die Zahnärzteschaft weiter begleiten wird. Selbst durch die Einführung des Denosumabs, von dem man sich weniger Nebenwirkungen am Kiefer erhoffte (als von bei gleicher Indikation eingesetzten Bisphosphonaten) und was sich leider nicht bewahrheitet hat, konnte dieses Problem nicht aus der Welt geschaffen werden. Patienten mit Medikamenten, die mit der Entstehung einer Osteonekrose vergesellschaftet sind, sollten zahnärztlich eingebunden werden. Im Idealfall beinhaltet dies eine Sanierung vor der Therapie mit diesen Medikamenten, um Sanierungen unter laufender Medikation zu vermeiden. Sollten Eingriffe unter oder nach stattgehabter Therapie notwendig sein und die Radiatio beinhalten, so sollte eine perioperative antimikrobielle Prophylaxe bei atraumatischer Opera-tion mit anschließender sicherer plastischer Deckung betrieben werden, wobei möglichst wenig Knochen denudiert werden sollte, um die Blutversorgung nicht unnötig zu kompromittieren. Dem interessierten Leser sei die frei verfügbare Leitlinie der AWMF empfohlen, in der die wichtigsten Punkte übersichtlich zusammengestellt sind.

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Näheres zum Autor des Fachbeitrages: Prof. Dr. Dr. Christian Walter

Bilder soweit nicht anders deklariert: Prof. Dr. Dr. Christian Walter


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