Allgemeine Zahnheilkunde


Entwicklungsgeschichte der Lokalanästhesie – vom Kokain über Procain zu Articain

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Eine Voraussetzung für die notwendige Kooperationsbereitschaft des Patienten bei zahnärztlichen therapeutischen Maßnahmen ist u.a. eine wirkungsvolle Schmerzausschaltung, die mit der Lokalanästhesie erreicht wird und heutzutage auch in der Zahnarztpraxis nicht mehr wegzudenken ist. Nachfolgend wird die Entwicklungsgeschichte der Lokalanästhesie aufgezeigt.

Die pharmakologische und medizintechnische Entwicklung der letzten 150 Jahre ermöglicht heute eine (fast) problemlose zahnärztliche Lokalanästhesie.

Historisch betrachtet begannen die Lokalanästhetika mit dem Kokain. Vor ziemlich genau 150 Jahren isolierte der Göttinger Chemiker A. Niemann es aus den Blättern des Kokastrauches und stellte fest, dass Kokain beim Aufbringen auf die Mundschleimhaut eine lokalanästhetische Wirkung besitzt. C. Koller wandte 1884 erstmalig eine 2%ige Kokainlösung vor einer Operation am Auge an. Aufgrund seiner Berichte führte W. S. Halsted im selben Jahr die 1. Leitungsanästhesie des N. alveolaris inferior durch und 1885 die 1. Zahnextraktion unter Kokain.

1903 setzte H. Braun der Kokainlösung Adrenalin zu, um durch die vasokonstriktorische Wirkung eine Verlängerung der lokalen Schmerzausschaltung zu erreichen, was er durch Selbstversuche bestätigen konnte. Dank pharmakologischer und medizintechnischer Entwicklung hat die zahnärztliche Lokalanästhesie von heute einen Stand erreicht, der es erlaubt, praktisch jede Behandlung weitgehend schmerzfrei durchzuführen (Tab. 1).

  • Tab. 1: Entwicklungsgeschichte der zahnärztlichen Lokalanästhesie.
  • Tab. 1: Entwicklungsgeschichte der zahnärztlichen Lokalanästhesie.
    © Taubenheim/Bender

1905 gelang A. Einhorn die Synthese von Procain, das unter der Handelsmarke NOVOCAIN von den „Farbwerken Hoechst“ angeboten wurde. Noch heute sind die 1917 von H. S. Cook eingeführten Zylinderampullen – gemeinhin „Karpule“ genannt – die übliche Aufmachung für die Lokalanästhetika bei der zahnärztlichen Anwendung. Die mittlerweile – in Europa – zum Lokalanästhesie-Standard gewordene Substanz Articain wurde ebenfalls von Hoechst entwickelt und 1976 eingeführt. Die Articainhydrochlorid-Lösung – überwiegend mit Adrenalin – in Zylinderampullen kann als Goldstandard der indizierten Schmerzausschaltung vor zahnärztlichen Behandlungen angesehen werden.

Grundlegendes zur Schmerzausschaltung

Auch für Nichtpharmakologen gut verständlich, hat H. Wilms die „Basics“ der Schmerzausschaltung durch lokal applizierte Anästhetika beschrieben [6]: Die lokale Anästhesie unterbricht den Informationsweg zwischen dem Ort der Schmerzentstehung und dem Zentralnervensystem durch Eingriff in die Physiologie der Nervenerregung. Im ruhenden Zustand herrscht bei der Nervenzelle eine unterschiedliche Verteilung der Kationen im Intraund Extrazellularraum. Innen ist die Konzentration von Kaliumionen hoch und die von Natriumionen niedrig. Umgekehrt findet sich im Extrazellularraum eine niedrige Kalium- und eine hohe Natriumkonzentration. Dies führt zu einem Ruhepotenzial an der Nervenmembran. Während der Erregung des Nervs kommt es zu einem massiven Einstrom von Natriumionen, Kaliumionen treten aus der Zelle aus. Verbunden ist dies mit einer Depolarisation, die sich wellenförmig fortsetzt und die Weiterleitung der Erregung gewährleistet.

Für die derzeit vorwiegend angewandten Lokalanästhetika gilt folgendes Strukturschema: Ein aromatischer, also lipophiler Rest ist über eine Zwischenkette mit einer Aminogruppe verbunden. Bei sinkendem pH-Wert lagert sich in zunehmendem Maße ein Proton an die Aminogruppe an. In dieser Form ist die Gruppe hydrophil. Umgekehrt wird bei steigendem pH-Wert dieses Proton wieder abgestoßen, das Anästhetikum wird lipophil. Es handelt sich also um ein Gleichgewicht zwischen einem Kation und einer Base, dessen Lage von dem jeweiligen pH-Wert abhängt. Der pH-Wert, bei dem Kation und Base jeweils zu 50% vorliegen, wird als pKa-Wert bezeichnet. Je höher der pKa-Wert einer Substanz, umso niedriger ist der bei physiologischem pH-Wert vorliegende Anteil freier Base.

Vereinfacht dargestellt, spielen sich bei der Lokalanästhesie folgende Vorgänge ab: Die sauren Injektionslösungen werden nach der Injektion durch die Pufferkapazität des Gewebes neutralisiert, es stellt sich das Gleichgewicht zwischen Kation und Base ein. Die lipophile Base kann von außen durch die Nervenmembran in das Nerveninnere eindringen. Hier kommt es wieder zur Gleichgewichtsbildung, und das Kation bewirkt eine Blockierung der Natriumkanäle, eventuell auch der Kaliumkanäle. Die Blockade der Ionenkanäle verändert die Erregung.

Die Ursache vieler Anästhesieversager

Bei entzündlich verändertem Gewebe (niedriger pH-Wert) ist der Anteil der freien Base gering, die Penetrationsfähigkeit durch die Nervenmembran ist herabgesetzt und daher die Wirkung des Anästhetikums abgeschwächt. Dies erklärt, weshalb es bei anstehenden Behandlungen akut entzündeter Zähne, z.B. indizierten endodontische Maßnahmen, zu unverhältnismäßig vielen Anästhesieversagern kommt, wie Weber et al. evidenzbasiert in der ZWR [5] berichten.

Eine Blockade der Entstehung und Fortleitung von Aktionspotenzialen durch Lokalanästhetika kann prinzipiell an allen Nervenfasern erfolgen. Die Ansprechbarkeit der verschiedenen Typen von Nervenfasern auf die blockierende Wirkung des Lokalanästhetikums ist jedoch unterschiedlich. Dünne Nervenfasern werden früher ausgeschaltet als voluminösere. So erklärt sich, dass die Funktion der sensiblen Fasern mit einem Durchmesser von 0,4 bis 1,2 μm früher unterbrochen wird als die der motorischen Fasern mit einem Durchmesser zwischen 12 und 20 μm. Das periphere Ende der sensiblen Nerven ist mit ihren Rezeptoren so ausgebildet, dass sie unterschiedliche Reize, die noch keine Gewebeschädigung hinterlassen, so umwandeln, dass man Schmerz, Hitze, Kälte oder Druck empfindet. Ähnlich reagieren auch die postganglionären sympathischen Fasern, deren Blockade eine Aufhebung des Vasokonstriktorentonus zur Folge hat.

Die Nervenleitfähigkeit kann schon durch eine Durchtränkung mit einer anästhesierenden Lösung unterbrochen werden (Oberflächenanästhesie). Per injectionem eingebrachte Lösungen führen zur Plexus-, Infiltrations- (auch Terminal- genannt) oder Leitungsanästhesie. Besonders betrachtet werden sollte in diesem Zusammenhang die intraligamentale Terminalanästhesie, die zu einer schnellen, tiefen, räumlich und zeitlich eng begrenzten Schmerzausschaltung führt (Abb. 1) [1,2]. In der Praxis bedeutet dies, dass die gelehrten Methoden der Lokalanästhesie den anatomischen Gegebenheiten entsprechend angewandt werden sollten.

  • Abb. 1: Das intraligamental injizierte Anästhetikum breitet sich – eng begrenzt – entlang der Zahnwurzel und im angrenzenden Gewebe aus.
  • Abb. 1: Das intraligamental injizierte Anästhetikum breitet sich – eng begrenzt – entlang der Zahnwurzel und im angrenzenden Gewebe aus.
    © Taubenheim/Bender

Ferner wird die Anästhesie für diagnostische und therapeutische Zwecke eingesetzt, z.B. in der Zahnheilkunde bei der Differenzialdiagnose der Ursachenaufklärung irradiierender pulpitischer Schmerzen oder der Behandlung bei Neuralgien [1,2,7].

Wirkung des Lokalanästhetikums

Betrachtet man die Einwirkung eines Lokalanästhetikums auf einen sensiblen Nerv, dann verschwinden die Empfindungen in folgender Reihenfolge: Schmerz, Temperaturempfindungen, Berührung, Druck. Nach dem Abklingen des lokalanästhetischen Effekts kehren die Reaktionen in umgekehrter Reihenfolge wieder, als Letztes wird also die Schmerzempfindung wieder normalisiert. Lokalanästhetika sollten folgende Forderungen erfüllen:

  • rasch einsetzende, ausreichend tiefe und genügend langanhaltende Wirkung,
  • geringe Toxizität und Absenz schädlicher Nebenwirkungen,
  • gute Gewebeverträglichkeit,
  • chemische Stabilität und gute Wasserlöslichkeit,
  • Mischbarkeit mit gefäßkontrahierenden Mitteln, z.B. Adrenalin, um eine vasokonstriktorische Wirkung zu erreichen.

Historisch gesehen gehen auch alle heute verwendeten lokalanästhetisch wirksamen Substanzen von dem Naturstoff Kokain aus. Dieses Alkaloid hat allerdings aufgrund seiner hohen Toxizität schwerwiegende Nachteile. Das von Chemikern und Pharmakologen angestrebte Ziel, durch chemische Abwandlung die lokalanästhetische Wirkung zu verbessern und die unerwünschten Nebenerscheinungen zu eliminieren, ist erstmals mit der Synthese des Procains (Einhorn 1905) erreicht worden. Dem Procain fehlt jedoch – wie allen synthetischen Analoga – die vasokonstriktorische Eigenschaft des Kokains.

Allen derzeit bekannten Lokalanästhetika ist gemeinsam, dass die Molekülstruktur aus einem aromatischen Rest und einer Aminogruppe besteht; beide sind über eine Zwischenkette miteinander verbunden. Die Art dieser Zwischenkette unterscheidet die beiden Hauptgruppen der Lokalanästhetika, nämlich die Präparate vom Estertyp und vom Amidtyp. Die älteren Substanzen Procain und Tetracain sind Ester, die neueren Anästhetika Prilocain, Lidocain, Mepivacain und Articain sind Amide.

Lokalanästhetika vom Estertyp

Es zeigte sich sehr schnell, dass das Kokain aufgrund seiner hohen Toxizität für die Anwendung in der Zahnheilkunde wenig geeignet war. Die Suche nach Ersatzmitteln führte 1905 zum Procain, das unter dem Handelsnamen Novocain eingeführt wurde. Jahrzehntelang war das Procain, in Verbindung mit dem zur gleichen Zeit synthetisierten Adrenalin, das Standardanästhetikum in der zahnärztlichen Praxis. Es besitzt auch nach mehr als 100 Jahren und nach Entwicklung vieler neuer Lokalanästhetika noch immer die geringste Toxizität aller Anästhetika. Schlechte Diffusionseigenschaften, lange Latenzzeit, kurze Wirkdauer und gelegentliche allergische Reaktionen führten allerdings dazu, dass Procain heute in der Zahnheilkunde nicht mehr verwendet wird.

Im Gegensatz zu Kokain besitzt das Procain keine oberflächenanästhetische Wirkung. Ein Anästhetikum mit sehr guter oberflächenanästhetischer Wirkung ist dagegen das Tetracain, ein Abkömmling der Procainreihe, der 1931 synthetisiert wurde und unter dem Namen Pantocain in den Handel kam. Es ist aufgrund seiner hohen Lipophilie 10-mal so toxisch, aber auch 10-mal wirksamer als das Procain. Ursprünglich auch zur Infiltrations- und Leitungsanästhesie eingesetzt, wird Tetracain heute wegen seiner hohen Toxizität nur noch als Schleimhautanästhetikum angewandt (Gingicain).

Lokalanästhetika vom Amidtyp

Mitte des letzten Jahrhunderts sind verschiedene Präparate entwickelt worden, die sich chemisch nicht als Ester darstellen, sondern als Amide. Diese neueren Präparate tragen keine paraständige Aminogruppe. Dadurch konnte die Allergierate deutlich gesenkt werden. Die erste dieser Substanzen war das Lidocain (auch: Lignocain), das 1943 von Löfgren und Lundquist entwickelt und 1948 – nunmehr vor mehr als 70 Jahren – von Astra als Xylocain eingeführt wurde. Der anästhetische Effekt per injectionem ist dem des Procains um das 4-Fache überlegen. Das Lidocain hat sowohl eine lokalanästhetische als auch eine oberflächenanästhetische Wirkung. Der Wirkungseintritt bei der Oberflächenanästhesie ist verzögert, während Tetracain bei der Oberflächenanästhesie eine stärkere Wirkung erzielt. Die Anästhesiedauer des Lidocains erreicht nur die Hälfte bis zwei Drittel der des Tetracains.

Bei der Infiltrations- und Leitungsanästhesie kann beim Lidocain schon nach weniger als 2 Minuten mit dem Eintreten der Wirkung gerechnet werden, die Wirkungsdauer ist im Vergleich zu Procain wesentlich länger. Auch die Ausdehnung des Anästhesiebezirks ist größer. Der postoperative Schmerz verläuft wesentlich milder, weil die Anästhesiewirkung nur langsam abklingt.

Die relative Toxizität des Lidocains ist doppelt so groß wie die des Procains. Da man aber wegen der 4-fach stärkeren Wirkung weniger Lösung für den gleichen Effekt benötigt, verringert sich die absolute Toxizität wesentlich. Die übliche Handelsform für zahnärztliche Zwecke ist die 2%ige Lösung für Infiltrations- und Leitungsanästhesie. Für die Oberflächenanästhesie ist Lidocain als Spray und als Salbe erhältlich. Viele in den 80er- und 90er- Jahren des letzten Jahrhunderts in den USA und auch in Europa durchgeführten und veröffentlichten Studien – vor allem zur Thematik der intraligamentären Anästhesie – wurden mit Lidocain durchgeführt, weil Articain wegen der damals noch fehlenden Zulassung in vielen Ländern nicht zur Anwendung zur Verfügung stand [4].

Seit 1957 wird Mepivacain vermarktet. Es entspricht in seiner Anästhesietiefe den bereits erwähnten Präparaten, übertrifft sie aber in der Wirkungsdauer. Als Vorteil gilt, dass es im Vergleich zu anderen bisher bekannten Anästhetika (Ausnahme Kokain) nur eine sehr geringe vasodilatierende Komponente aufweist und deshalb bei Kontraindikation gegen Vasokonstringentien auch ohne deren Zusatz gegeben werden kann. Es wird in der zahnärztlichen Praxis als 2- und 3%ige Lösung benutzt. Prilocain, das 1960 auf den Markt kam, nimmt mit einer relativen Toxizität von 1,8 eine gewisse Sonderstellung ein; es kommt dem Procain recht nahe. Im Bereich der Höchstdosis von 600 mg kann als Nebenwirkung eine Erhöhung des Methämoglobin-Wertes von 1% auf 4 bis 6% eintreten. Diese geringe Erhöhung ist jedoch meist bedeutungslos (Tab. 2).

  • Tab. 2: Die empfohlenen Höchstdosen gelten für ca. 70 kg schwere Normalpersonen. Bei Gewichtsextremen sind Korrekturen vorzunehmen. Quelle: H. Wilms, 2000.
  • Tab. 2: Die empfohlenen Höchstdosen gelten für ca. 70 kg schwere Normalpersonen. Bei Gewichtsextremen sind Korrekturen vorzunehmen. Quelle: H. Wilms, 2000.
    © Taubenheim/Bender

Articain – der lokalanästhetische Standard

Articain ist ein Lokalanästhetikum vom Amidtyp, unterscheidet sich aber von den anderen Amiden wesentlich durch den Ersatz des Benzolrings und durch Einführung eines Thiophenrings (Abb. 2). Dieser trägt noch eine Methylestergruppe, die eine wesentliche Rolle bei der Metabolisierung spielt. Articain besitzt eine niedrige Lipidlöslichkeit und eine hohe Proteinbindung. Es wirkt zuverlässig und zeichnet sich durch eine gute Allgemeinverträglichkeit aus. Aufgrund pharmakologischer und toxikologischer Untersuchungen ist es möglich, Articain als 4%ige Lösung zu verwenden und den Adrenalingehalt im Vergleich zu anderen handelsüblichen Präparaten zu halbieren, z.B. in Ultracain D-S oder Septanest mit einem Adrenalingehalt von 1:200.000. Die Höchstdosis für adrenalinhaltige Articainpräparate beträgt 500 mg, das heißt 7 mg/kg Körpergewicht oder 12,5 ml der 4%igen Lösung für einen Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg.

  • Abb. 2: Strukturformeln zum Metabolismus von Articain.
  • Abb. 2: Strukturformeln zum Metabolismus von Articain.
    © Taubenheim/Bender

Hilfsstoffe in Lokalanästhetika

Bei der Verwendung von Estern mit Paraaminogruppen (Procain, Tetracain) – aber auch bei der Applikation von Amiden ohne die allergen wirkenden Paragruppen – kann es zu allergischen Reaktionen kommen. Wenn das Lokalanästhetikum in sehr seltenen Fällen zu allergischen Reaktionen führt, so sind es überwiegend Reaktionen auf das in Mehrfachentnahmeflaschen notwendige Konservierungsmittel Methyl-4-hydroxybenzoat (Methylparaben), das gleichfalls eine möglicherweise allergene Paragruppe trägt.

Dieses Risiko besteht z.B. nicht bei der Verwendung von Lokalanästhetika in Zylinderampullen („Karpulen“) (Abb. 3) oder in Ampullen, die kein Konservierungsmittel enthalten. Alle adrenalin- oder noradrenalinhaltigen Lokalanästhetika enthalten – unabhängig vom jeweiligen Handelspräparat – als Zusatz Sulfit oder Disulfit. Es wird nicht als Konservierungsmittel zugesetzt, sondern dient der Stabilisierung des Vasokonstriktors gegen Oxidation. Adrenalin ist äußerst empfindlich gegen Sauerstoff und würde ohne Sulfitzusatz schnell unwirksam. Zu beachten ist, dass Sulfit bei sulfitempfindlichen Asthmatikern Anfälle auslösen kann. Obwohl diese Reaktionen dosisabhängig sind und die in Lokalanästhetika verwendeten Mengen sehr gering sind, sollte an diese Möglichkeit gedacht werden.

  • Abb. 3: Zylinderampullen (Karpulen) für sichere Aufmachung von Lokalanästhetika.
  • Abb. 3: Zylinderampullen (Karpulen) für sichere Aufmachung von Lokalanästhetika.
    © Taubenheim/Bender

Ergänzend schreiben Glockmann und Taubenheim in „Die intraligamentäre Anästhesie“ [2]: „Da die meisten Zwischenfälle bei der Lokalanästhesie auf das zugesetzte Vasokonstringens zurückzuführen sind [8,9], besteht die Forderung, ihre Konzentration nur so hoch wie für den jeweiligen Eingriff unbedingt erforderlich, d.h. so niedrig wie möglich zu wählen. Für die zahnärztliche Praxis bedeutet das, Andrenalinkonzentrationen von maximal 1:100.000 (= 10 μg/ml) nicht zu überschreiten. Da bei einer intraligamentären Anästhesie (ILA) – im Vergleich mit Leitungs- und Infiltrationsanästhesie – nur eine geringe Menge Anästhetikum injiziert wird, ist die Entscheidung auch für diese Konzentration des Adrenalins vertretbar [10]. Bei der Mehrzahl durchzuführender Lokalanästhesien, also auch der ILA, ist eine Beschränkung auf den Zusatz von 1:200.000 begründet.“

Abbau der Lokalanästhetika

Der Metabolismus der Lokalanästhetika wird von ihrer chemischen Struktur bestimmt. Für Lidocain und Mepivacain gilt die Leber als das Hauptabbauorgan, für Prilocain wird auch der Niere eine Metabolisierungsfunktion zugeschrieben. Die terminale Halbwertszeit für diese Substanzen wird mit bis 3,6 Stunden angegeben. Anders liegen die Verhältnisse beim Articain. Für die Halbwertszeit nach Nervus-mandibularis-Blockade wurde ein Wert von nur 20 Minuten gefunden [2,11]. Diese schnelle Entgiftungsgeschwindigkeit erinnert an die rasche Metabolisierung des Procains, die auf die Hydrolyse der Estergruppierung durch die Plasmaesterasen zurückzuführen ist. In der Tat ist das Articainmolekül zwar ein Amid wie Lidocain oder Mepivacain, besitzt im Gegensatz dazu aber auch eine Estergruppierung, die eine Angriffsstelle für Plasmaesterasen darstellt und die schnelle Metabolisierung zu der pharmakologisch unwirksamen Articainkarbonsäure ermöglicht (Abb. 2). Ein schneller Abbau der Lokalanästhetika senkt das Risiko, bei Nachinjektionen durch Akkumulation zu Blutspiegeln zu gelangen, die systemtoxische Wirkungen verursachen.

Lokalanästhetika für die intraligamentäre Anästhesie

In den letzten 20 Jahren wurden zahlreiche evidenzbasierte Studien durchgeführt und Ergebnisse publiziert, die zeigen, dass die intraligamentäre Anästhesie (ILA) bei den meisten zahnärztlichen Maßnahmen eine Alternative der Leitungs- und der Infiltrationsanästhesie ist, die für den behandelnden Zahnmediziner Sicherheit und für den Patienten weniger Beeinträchtigungen bietet [4]. Zugal et al. [7] schreiben 2005 dazu, dass der Anästhesieerfolg (der ILA) allerdings eine Triade aus Instrumenten, Anästhetika und Methodenbeherrschung ist. Bei allen veröffentlichten aktuellen ILA-Studien wurde als Anästhetikum 4%ige Articainhydrochlorid- Lösung gewählt. Die Frage, ob mit oder ohne Vasokonstringenz-Zusatz, wurde bereits 1987 sehr eindeutig von Gray et al. [3] dargelegt. In einer randomisierten Studie wurde bei Patienten, bei denen Lignocain (Lidocain) mit Adrenalin appliziert wurde, ein Anästhesieerfolg von 91,6% festgestellt; bei der Applikation von Lidocain ohne Adrenalin (plain) lag der Anästhesieerfolg nur bei 42%. Entsprechend wurde bei allen seither durchgeführten und veröffentlichten Studien [4] Articain mit Adrenalin als Anästhetikum verwendet, d.h. das gleiche Lokalanästhetikum, das auch für die Leitungs- und die Infiltrationsanästhesie appliziert wird.

Näheres zum Autor des Fachbeitrages: Lothar Taubenheim - Dr. Wolfgang Bender


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